多囊卵巢综合征与自身免疫性疾病关系的研究进展

李志茹 马亚兰 于海瑞 蒋杰 毕玉晰 向梅

多囊卵巢综合征(polycystic ovariam syndrome,PCOS)是育龄期妇女中最常见的内分泌疾病之一。Stein和Leventhal在1935年首次描述了这种综合征，又称为Stein-Leventhal综合征，该病以排卵障碍或无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗为特征。有数据显示[1]，生育期妇女中有超过10%的人患有PCOS，且该比例在不断上升。其特有的神经内分泌特征包括促黄体激素(LH)血清浓度增加、LH/FSH比值及LH分泌的幅度和频率增高[2]。PCOS的发病原因是多方面的，遗传易感性是其中的一个危险因素，即PCOS一级亲属PCOS患病率增加。一项研究发现，这种遗传倾向的影响因素抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)AMH水平在PCOS患者中较高[3]。此外，肥胖、胰岛素抵抗也与PCOS患病有关。由于PCOS患者长期无排卵，单纯的雌激素分泌导致发生子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险增大。Barry等[4]进行的一项荟萃分析发现，PCOS女性患子宫内膜癌的风险增加，但乳腺癌或卵巢癌的风险并不显著增加；随后，Gottschau等[5]设计的一项队列研究发现子宫内膜癌的风险几乎增加了4倍(N= 16，SIR = 3.9; 95%CI= 2.2～6.3)。另外，有研究描述了PCOS患者发生心血管疾病的高风险，认为胰岛素抵抗、肥胖等都是心血管疾病的危险因素。总的来说，患有PCOS的女性患癌症疾病、心脏代谢疾病的风险增加[6-8]。最近的研究发现，PCOS患者出现许多自身抗体，并引发相应的自身免疫性疾病[9]，两者的关系越来越受到关注。

1.自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指自身耐受的机制被破坏，诱导机体产生针对自身组分的免疫应答。其特征在于诱导自身产生反应性细胞(例如B细胞，T细胞)和蛋白质(例如抗体)。自身免疫性疾病分为器官特异性自身免疫性疾病和非器官特异性自身免疫性疾病。器官特异性自身免疫疾病包括格雷夫氏病，桥本氏甲状腺炎和胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus)IDDM等，而非器官特异性自身免疫常见的是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)SLE，类风湿性关节炎，风湿热等[10]。

2.发病机制：尽管自身免疫性疾病发病的确切原因尚不清楚，但已提出有关发病原因的几种机制[2]。

(1)隔离抗原机制。一般来讲，淋巴细胞在分化过程中可能不会暴露于某些自身抗原。但是，意外创伤、损伤或手术引起的器官抗原释放可导致免疫反应的刺激和自身免疫疾病的发生。

(2)分子模拟机制。当类似人体成分的环境物质暴露于身体时，免疫系统会对这些物质发生反应，导致这些物质与自身组织发生交叉反应。例如，柯萨奇病毒会对胰腺β细胞进行分子模拟。

(3)正常蛋白质改变机制。药物可与正常蛋白结合，使其具有免疫原性。例如，甲基多巴与红细胞的表面蛋白结合并引起自身免疫导致溶血性贫血。

(4)调节性T细胞的失活及减少。调节性T细胞的特征在于CD4，CD25和FOXP3的表达。它们通过产生IL-10抑制其他T细胞的抗炎作用并且在自身反应性T细胞的外周耐受中起作用。如果调节性T细胞失活或减少，那么自身反应细胞就不会被杀死并最终可能导致自身免疫。

二、PCOS发生自身免疫性疾病的机制

1.雌激素/孕激素分泌不均衡：PCOS患者中存在的高水平雄激素对自身免疫性疾病的发生发展具有保护作用，但是雌激素对免疫系统的影响削弱了这种保护作用。最近研究发现，雌激素的免疫调节作用由丝氨酸蛋白酶介导。丝氨酸蛋白酶PRSS23是一种描述肿瘤进展的标志物，它与雌激素受体α(ERα)共表达，雌激素分泌的不平衡由关键酶如丝氨酸蛋白酶和芳香酶介导[11-12]，所以它们也与PCOS有关。小鼠模型研究发现，雌激素增加了丝氨酸蛋白酶颗粒酶A的表达和IL-12诱导的活性[13]，还增加了Th2淋巴细胞中IL-4、单核细胞中IL-1、T淋巴细胞中IL-6和Th1细胞中干扰素-γ的分泌，这促使了雌激素对于免疫系统的刺激作用。而孕激素可以抑制这种刺激作用。 由于无排卵，PCOS患者孕酮水平较低，免疫系统可能受到过度刺激进而导致患者产生自身抗体。所以雌孕激素不平衡可能影响PCOS患者的免疫功能。

2.维生素D水平：维生素D与自身免疫性疾病有关的假设来自于观察到生活在赤道附近的人发生自身免疫性疾病的风险较低[14]。为此有研究描述了维生素D水平是否影响PCOS患者自身免疫疾病的风险发生。在对206名PCOS女性的研究中发现72.8%的患者存在25-(OH)维生素D不足(b30 ng / ml)，与25-(OH)维生素D充足的女性相比，这些女性的代谢特征明显更差[15]。Muscogiuri等[16]研究发现，31%～85%PCOS患者维生素D水平低于50 nmol /L，明显低于对照组。25-(OH)维生素D低水平与几种自身免疫疾病有关，尤其是与自身免疫性甲状腺疾病(AITD)相关。在50名PCOS患者中检测到12名(24%)同时患有自身免疫性甲状腺病(autoimmune thyroiditis，AITD)患者而且数据提示，这些患者的25-(OH)维生素D水平显著降低(p = 0.02)。这表明维生素D水平低可能会增加PCOS自身免疫性疾病的风险，尤其是AITD的发生风险。Patel等[17]发现，维生素D受体基因FokI，BsmI，ApaI和Taql多态性与PCOS发展已经出现联系。

维生素D水平与肥胖呈负相关，因为这种维生素存储在脂肪中。 PCOS患者中有30%至47%患有肥胖症和代谢综合征[18]，这强调了肥胖会使PCOS发病率增加。最近两项荟萃分析报道[19-20]，维生素D治疗对PCOS患者生育和心脏代谢方面可能存在有利影响，维生素D补充剂可以改善PCOS患者的排卵功能，并且降低血清甘油三酯水平，但是基于证据有限，所以目前是否应该在PCOS女性中常规测量维生素D水平还有待确认[21-22]。尽管如此，临床医生仍然应该建议女性保持健康的生活方式，控制体重，避免肥胖引起PCOS及自身免疫性疾病的发生。

三、PCOS与自身免疫性疾病的关系

1. PCOS和非器官特异性自身免疫：非器官特异性自身免疫是指由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等原因导致全身多器官损害，常见的非器官特异性自身免疫抗体包括抗核抗体(ANA)，抗 DNA 抗体等多种组织中都含有的抗体；为研究PCOS与非器官特异性自身免疫疾病的关系，Hefler-Frischmuth等[23]评估了来自PCOS患者的109份血清，并利用ELISA测试进行了抗核抗体(ANA)，抗组蛋白，抗核小体和抗ds-DNA的筛选。仅在抗组蛋白和抗dsDNA抗体水平发现差异有统计学意义(P<0.05)。在另一项研究中[24]，采用间接免疫荧光法对36名PCOS患者进行平滑肌细胞(SMA)、肝肾微粒体(LKMA)、甲状腺微粒体(TMA)、胃壁细胞(PCA)、ANA、网状蛋白(ARA)和线粒体抗体(AMA)评估，结果显示，在7名PCOS患者(19.4%)中发现ANA和SMA检测的显著差异，而对照组中392名女性的发生率分别为3.6%和5.1%(P<0.05)，其余抗体均为阴性。这提示患有PCOS的女性自身抗体分泌增加，这也解释了风湿性疾病和1型糖尿病的相对风险增加，类似的机制会影响呼吸系统健康并增加PCOS女性患哮喘的风险，数据显示[25-26]，PCOS患者发生哮喘的相对风险增加1.5～2.5倍，近20%的PCOS女性有哮喘药物处方，这说明了PCOS与某些非器官特异性自身免疫疾病存在相关性。

2.PCOS和器官特异性自身免疫：器官特异性自身免疫疾病是指组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官，器官特异性自身抗体包括抗甲状腺抗体、抗平滑肌抗体等只存在于某些器官组织中的抗体。对于PCOS与器官特异性自身免疫性疾病关系的研究主要集中在甲状腺的研究上。抗甲状腺抗体包括抗甲状腺过氧化物酶(抗TPO)，促甲状腺激素受体抗体(TRAbs)和甲状腺球蛋白抗体[27]。在一项对175名PCOS患者的研究中记录了自身免疫性甲状腺炎(AIT)的高患病率。 甲状腺功能和甲状腺特异性抗体检测结果显示，对照组中的168名被检者中有14名(8.3%)甲状腺过氧化物酶(TPO)或甲状腺球蛋白(TG)抗体升高，175名PCOS患者中有47名(26.9%)(P<0.001)升高。 在甲状腺超声检查中，发现42.3%的PCOS患者存在典型的自身免疫性甲状腺炎(AIT)中的低回声组织，相比之下，对照组仅为6.5%(P<0.001)。虽然所有受试者的甲状腺激素水平均正常，但PCOS患者的平均TSH水平高于正常上限(PCOS 10.9%，对照组1.8%)(P<0.001)[28]。随后，Patrikova等[29]进行了相关研究也发现抗甲状腺抗体与PCOS有很强的相关性。Arduc等[30]又进行了进一步的研究，发现在抗甲状腺抗体中，主要是抗甲状腺球蛋白(P=0.039)和抗甲状腺过氧化物酶(P=0.002)与PCOS相关。最近，Arora等[31]等进行了一些研究报道，PCOS自身抗体中甲状腺自身抗体阳性的发生率较高，并且自身免疫性甲状腺炎的发生风险增加。据估计，10%至25%的PCOS女性存在亚临床甲减。亚临床甲减是指血清甲状腺激素(T4、T3、FT4、FT3)正常而促甲状腺激素升高的一类疾病，Sinha等[32]进行的一项病例对照研究显示,PCOS患者的平均TSH水平高于对照组(分别为(4.547±2.66)U/L和(2.67±3.11)U/L,P<0.05)，PCOS组发生亚临床甲减的几率(22.5%)明显高于对照组(8.75%)。对于肥胖是否影响亚临床甲减的发生，最近Tagliaferri等[33]根据BMI将PCOS女性分开，并发现瘦和肥胖亚组患者发生亚临床甲减的风险相似(14%)。亚临床甲减的存在与肥胖亚组患者胰岛素，脱氢前列腺素，皮质醇和FG评分水平较高有关，而在瘦亚组中,TSH仅与腰臀比有关。这些发现支持BMI可能是亚临床甲减和代谢风险的重要调节因素，应在未来研究中加以考虑。TSH的测量是临床怀疑患有PCOS的女性常规评估项目的一部分，而目前不建议对其他自身免疫性疾病进行常规筛查[34]。

除了抗甲状腺抗体外，PCOS中也检测出抗胰岛细胞抗体。 胰腺β细胞受损将会引起胰岛细胞自身抗体的产生，并且它们可以与谷氨酸脱羧酶(GAD)，蛋白酪氨酸磷酸酶，胰岛抗原-2(IA-2)，胰岛素和锌转运体8(ZNT8)结合并进一步导致胰岛细胞的破坏。胰腺β细胞的破坏可导致高血糖，通过胰岛素治疗能够控制，但它会导致体重增加以及卵巢雄激素过多症。Lebovitz等[35]研究发现，在PCOS患者中，抗胰岛素抗体的检出率高达83%。最近Mezaal等[36]报道，胰岛素直接或间接参与性激素的产生。他们通过基因测序报道了PCOS患者存在INS基因的多次插入，缺失和取代，他们认为胰岛素抵抗可能对性功能产生不利影响，进而导致PCOS。

四、小结与展望

综上所述，PCOS是女性最常见的内分泌疾病之一，它会导致育龄女性不排卵，增加子宫内膜癌及心血管疾病的发生风险。雌孕激素不均衡和维生素D可能是PCOS并发自身免疫性疾病的重要原因，提示临床上可以通过调节激素水平及补充维生素D来规避PCOS并发自身免疫性疾病的风险。另外，PCOS患者常并发自身免疫性甲状腺疾病，因此，对于怀疑PCOS的患者可以常规进行TSH的测定，以便及时发现自身免疫性甲状腺疾病。然而，非器官特异性和器官特异性自身抗体在PCOS中的临床意义并不明确，需要进一步阐明，这可能在不久的将来为寻找PCOS的治疗方案提供思路。