噪声性隐性听力损失听力学检测方法研究进展*

龚嘉敏 吴雅兰 赵乌兰 邱伟

长期以来，研究人员一直认为噪声损伤的第一目标是耳蜗毛细胞，长期暴露于高强度的噪声会导致毛细胞的永久性损失，从而使听力阈值上升(听力下降)，因此，临床上使用的听力检测方法(纯音测听技术)是针对耳蜗毛细胞损伤设计的。2009年哈佛医学院的Kujawa等[1]研究表明噪声损伤的第一目标并不是毛细胞，而是耳蜗神经；耳蜗神经最容易受噪声伤害的部位是其末梢区域与内毛细胞之间的突触连接；他们发现，将小鼠暴露于100 dB SPL强度的噪声下2小时，不会使小鼠的毛细胞产生永久性损伤，但却造成了大量耳蜗突触的损失。耳蜗突触的损失意味着声音的神经传递通道出现问题，从而产生听力损失。由于这种突触受损并不影响对声音的绝对灵敏度，常规的纯音测听技术无法检测到这种听力损失，因此称为“隐性听力损失”(hidden hearing loss，HHL)。随后，世界各地的研究人员对此现象开展了大量的动物实验，使用不同种类的动物和噪声暴露模式，结果进一步证实了不同种类的动物都存在噪声性隐性听力损失[2～5]。隐性听力损失可以由噪声暴露、年龄衰老、化学物质暴露等因素引起，会造成一定程度的阈上听觉感知缺陷，主要表现为噪声环境下言语识别率和对声音辨识能力的下降[6～8]。如何对HHL进行临床诊断是当前听力学界的一个热门研究课题，本文对HHL的发病机制及听力学评估方法的研究进展进行综述，希望能够为隐性听力损失的早期检测提供参考。

1 HHL的发病机制

研究表明，噪声性耳蜗突触病变主要引起低自发放电率的神经纤维退化，对高自发放电率的神经纤维几乎没有影响[5]。高自发放电率的神经纤维对低强度(阈值)声音刺激敏感，而低自发放电率的神经纤维对高强度(阈上)刺激敏感。因此，在噪声性耳蜗突触病变发生时，即使有高达80%的突触损失也不影响安静环境下的听力阈值[9]，使传统的听力诊断方法不能检测出听阈异常。这种突触损伤可以在噪声暴露后立即发生，随后是细胞体和中枢轴突的缓慢退化。然而，一旦产生突触损伤，与之相关的神经纤维就会丧失正常功能，这种弥漫性的神经损伤会降低阈上听觉处理的各方面能力[5，10]。耳蜗突触病变也可能是引起其他听觉异常的关键因素，包括听觉过敏和耳鸣[4，11～13]，这可能是由于中枢增益调节继发于听觉中枢神经系统的传入信号丢失所致[14]。

2 HHL患者的听力学评估研究进展

根据动物实验得到的耳蜗突触病变的发病机制和生物效应的相关知识，研究人员用主观和客观评估方法对HHL进行检测。

2.1主观评估

2.1.1扩展高频纯音测听 临床上一般采用常频(0.25～8 kHz)纯音测听对听力损失进行检测，然而常规纯音测听技术并不能用于检测HHL，因此有研究人员将纯音检测频率扩展至20 kHz(扩展高频纯音测听)。根据 Bekecy 行波学说，高频声波主要在耳蜗底回传递，强噪声暴露后，耳蜗底回外毛细胞受损最早也最重[15]，所以，噪声暴露所致的HHL很可能表现为进行性高频听力下降[16]。李冬梅等[17]研究发现过度噪声暴露的常频听阈正常受试者的扩展高频听阈比无噪声接触史的常频听阈正常者的扩展高频听阈高，且16 kHz引出率下降。扩展高频测听研究提示，10 kHz以上频率可以提供听力损害的更早期证据[18]。此外，Prendergast等[19]研究发现噪声暴露的女性16 kHz的听力阈值随着噪声暴露的严重程度增加而增加，但男性则没有，表明不同性别者在受噪声暴露影响方面可能存在差异。Liberman等[7]的研究对象为18～41岁的健康成年人，双耳0.25～8 kHz听阈值正常，根据其噪声暴露类型的度量和持续时间以及是否使用听力保护装置，将研究对象分为低风险组和高风险组，实验研究结果表明，高风险组的扩展高频听阈值显著大于低风险组，噪声下的言语分辨能力较低风险组显著降低，耳蜗电图的SP/AP比值较低风险组显著增大，提示在噪声性耳蜗突触损伤发生的同时，可能会伴有耳蜗底部(高频)的毛细胞损失，但两者是否存在一定的联系，需要更多的研究来探索。但无论如何，扩展高频纯音测听技术作为检测早期听力损失的手段，越来越受到国内外听力研究者的重视。

2.1.2噪声下言语测听 隐性听力损失一个显著的表现是在噪声环境下言语识别能力下降，有证据表明，长时间的噪声暴露会引起言语识别能力下降[20]。Duarte等[21]回顾性分析364例暴露于职业噪声的工人的医疗检查资料发现，有53%的工人抱怨对声音敏感，47%抱怨言语识别困难，43%抱怨耳鸣，38%抱怨听力损失，在这些寻求医疗帮助的工人中，语言理解困难成为最常见的抱怨之一。Liberman等[7]的研究表明，疑似耳蜗突触病变受试者在噪声下的言语识别率明显比正常组低；Hope等[20]也有类似发现。然而，Yeend等[22]的最新研究结果却显示，与对照组相比较，有长期噪声暴露史且有耳蜗突触病变症状的受试者，在噪声下的言语识别能力并不比对照组差，他们认为，相比噪声暴露，认知方面的因素对言语识别有更显著的影响，这些认知因素包括注意力、记忆能力、语言技能等。Mueller[23]对600多名听力测试专业人员(92%是听力师)调查发现，噪声下言语识别速测表(quick speech-in-noise，QuickSIN)是最常用的噪声下言语测试工具，此外，噪声中听觉测试(hearing in noise test，HINT)、噪声下词语测试(words in noise，WIN)等测试方法也常被听力测试人员使用，这些测试方法也被用来检测HHL。由于个体的认知因素会对测试结果产生较大影响，所以在评估测试结果时，必须仔细加以考量。Burngart等[24]对传统的QuickSIN进行了改进，使它更真实地模拟各种现实情况下的对话环境和背景噪声，从而使测试能更加准确地评估听觉系统自身诸如声音定位、声源分离、时域精细编码等功能，这样的测试方法应更适用于检测HHL。

2.2客观评估

2.2.1听性脑干反应(ABR) 动物研究表明[1]，噪声性耳蜗突触病变引起低自发放电率的I型传入纤维受损，导致阈上刺激下的动作电位幅度降低，表现为ABR波Ⅰ振幅减小。Verhulst等[25]研究认为即便HHL表现出ABR波I的振幅减小，但人类的ABR波I存在较大的个体差异，同时ABR波I也受很多因素的影响，如耳蜗神经同步化程度、生理性噪声以及其它电流噪声等。Bramhall等[26]研究发现：有高强度噪声暴露史的受试者ABR波I振幅降低，但他们认为目前的研究不能证明ABR波I幅值降低一定与突触损伤有关，因为ABR波I振幅降低也可以表明DPOAE未显示的外毛细胞功能的变化，或内毛细胞的损伤。然而，ABR波I幅值降低这一结果与突触病变相关的可能性不能排除。Stamper等[27]研究发现，ABR波I振幅降低与噪声接触史有显著的关系，Beach等[28]的研究也支持这一结论，也有研究者指出可以用ABR波V潜伏期作为耳蜗突触病变的标志[29]。

2.2.2耳蜗电图(electrocochleography, ECochG) 使用近鼓膜处的耳道电极测量耳蜗电图，近场记录的耳蜗电图记录到的动作电位(AP)，对应到远场记录的ABR中即为波I[30]，并且也可以对突触前的总和电位(SP)进行测量[9]。动物研究发现，在噪声诱导的与年龄相关的突触病变中，SP振幅保持稳定，而AP(即ABR波I)振幅会因为突触损伤而降低[30]。Liberman等[7]将常规纯音听阈检测结果正常的大学生分为噪声暴露低风险组与噪声暴露高风险组进行比较研究，耳蜗电图检测结果显示这两组受试者之间的SP/AP比值有显著差异，高风险组的平均SP/AP比值接近低风险组的两倍，与选择性神经损失一致；所有受试者的早期反应(<2 ms)均清晰地定义了SP波和AP波；在94.5 dB nHL的阈上刺激强度下，刺激速率从9.1 Hz增加到40.1 Hz并没有改变SP的振幅，却大大降低了AP振幅；这与SP以毛细胞感受器电位为主的观点相一致，而AP是由耳蜗神经产生的，其随着刺激速率的增加而变化，提示毛细胞无损伤，主要是由于传入突触及听神经纤维的病变引起AP 振幅下降。由于体表电极记录的ABR波I幅值小且个体差异很大，利用耳道电极可以记录到幅值较大且稳定的波I(即耳蜗动作电位AP)，而利用SP/AP的比值能进一步地减小个体差异，因此，SP/AP的比值可以作为诊断HHL的一项客观评估候选指标。

2.2.3噪声下ABR测试 由于人体的ABR波Ⅰ个体差异很大，限制了其临床应用，Mehraei[29]及Paul[31]等国外学者对ABR波V潜伏期在阈上刺激加上不同水平的掩蔽噪声下的变化情况进行了研究，发现这种变化可以反映低自发放电率听神经纤维的活性，因为相对于高自发性纤维，它们有延迟反应，对掩蔽噪声更有抵抗力。随着掩蔽噪声强度的增加，由于低自发放电率听神经纤维的损失，相对于对照组，噪声暴露组产生波V潜伏期的延迟更小。此外，这种潜伏期的变化应该与精细时间编码的感知测量有关，这可能依赖于低自发放电率听神经纤维的响应[32]。Mehraei等[29]研究表明，低自发放电率听神经纤维的损失会产生声音编码的缺陷。利用人类和小鼠的类似测量结果，Mehraei等[29]进一步证明了掩蔽噪声对ABR波V潜伏期的影响反映了ABR波Ⅰ振幅的变化，掩蔽噪声强度对ABR波V潜伏期的影响预示着感知的时间敏感性的变化。因此，测量噪声下ABR的波V潜伏期变化可能是检测人类HHL的一个有效方法。

2.2.4频率跟随反应 短声诱发的ABR在很大程度上反映了听觉神经元的初始反应，而频率跟随反应(frequency following response, FFR)是一种持续的反映神经活动的诱发电位反应，它反映了大脑对声音刺激波形的协同神经活动。近年来，FFR作为一种研究听觉时间编码的方法愈来愈受到重视。FFR可以使用与ABR检测相同的电极进行记录，并且至少在较低的频率比ABR波I更可靠，重要的是FFR振幅可以用离散傅里叶变换在成分频率上进行测量，而ABR波Ⅰ测量有时需要一个主观干预来分析波形并确定峰值位置。有初步证据表明，FFR可能对耳蜗突触病敏感[33]。Plack等[33]研究发现，噪声暴露组的FFR振幅在低频没有下降，但高频刺激的包络线振幅减小；此外，当测量高频与低频响应的比值时，噪声暴露组与对照组的差异更大。Bharadwaj等[32]通过对一个施加于高水平载波上的调制器来进行FFR测量，他们推断，低调制深度的FFR主要由低自发放电率听神经纤维的响应决定，而高调制深度的FFR在一定程度上取决于高自发放电率听神经纤维的响应。FFR良好的时相同步性能对检测低自发放电率神经纤维的功能尤其有效，因为对时间包络进行锁相正是低自发放电率神经纤维的主要作用之一。然而，由于FFR是大脑神经的协同反应，它会受各个中央听觉区域的影响，因此，与ABR一样，FFR同样存在个体差异的问题。

3 小结

传统的噪声性听力损失研究一直认为噪声损伤的第一目标是毛细胞，而最新的研究表明，在毛细胞受损之前，耳蜗突触可能已经受损，从而导致隐性听力损失。耳蜗突触病变选择性地针对低自发放电率的I型传入纤维，高阈值、时域精细结构编码和时相同步是该类神经纤维的主要功能特征，针对这些功能特性研究人员提出了基于主、客观的各种检测方法，目前，对于隐性听力损失的早期监测仍处于研究阶段，需要大量的动物实验和流行病学调查来进一步研究HHL的机理和诊断方法，以期为临床早期发现隐性听力损失提供基础。