一次性使用无菌组合包类产品技术审评探讨

刘敏 重庆市药品技术审评认证中心 （重庆 401120）

内容提要： 近年来，由于临床检查护理等需要，医疗器械生产企业将各类医疗器械组包灭菌销往医疗机构，多为一次性使用。针对此类产品，笔者将以注册申报资料为线索，提出该类产品的技术审评要点，以期为申报者和技术审评部门提供参考，达到规范申报资料，提高审评效率，缩短注册周期的目的。

本文讨论的无菌组合包是由几种护理、防护、手术类医疗器械组成的一个集合。最早由医疗机构自行搭配、组包、灭菌供临床使用。随着临床需求量日益增长，逐渐不能满足需要。基于此，医疗器械生产企业根据临床需要进行组包、灭菌后销往医疗机构。医生根据临床用途一次性使用，不需要自行配置或频繁地撕开各种包装，在具体诊疗过程中能有效缩短准备时间，节省人力物力，避免交叉污染。

该类产品种类繁多、组件复杂、灭菌方式丰富、预期用途多样，由于包类产品的特殊性，企业提交的申报资料不同程度的存在不足。笔者将针对无菌组合包类产品在注册技术审评中发现的常见问题进行归纳总结，浅谈该类产品的技术审评要点，为申报者和技术审评部门提供参考。

1.综述资料

1.1 产品分类和注册单元

现行《医疗器械分类目录》[1]未包括组合包类，根据《医疗器械分类规则》[2]：多个医疗器械组包，分类与风险最高的组件一致。以无菌形式提供，分类不低于Ⅱ类。若组件均为Ⅰ类，经灭菌处理，按Ⅱ类管理。分类编码可根据与预期用途最直接相关的组件确定。如一次性使用无菌导尿包，导尿管为主要组件，分类编码为14-05-03[1]。包类的注册单元一般根据预期用途划分。

1.2 产品名称

名称应体现预期用途并符合《医疗器械通用名称命名规则》[3]，推荐命名方法：“一次性使用（无菌）+预期用途+包”。如：用于导尿的包称作“一次性使用无菌导尿包”；用于输液时消毒护理则称作“一次性使用输液消毒护理包”。命名不应产生歧义，如用于辅助胃镜检查的护理包，若未包含胃镜检查器械，命名为“一次性使用胃镜检查护理包”或“一次性使用胃镜检查辅助包”等，不宜命名为“一次性使用胃镜检查包”。

1.3 结构组成

组合包由主要组件和辅助组件组成：主要组件同预期用途直接相关，如胃管、导尿管、备皮刀等；辅助组件通常包括手套、医用胶带、医用纱布块、护理垫等。如一次性使用胃管包由胃管、围单、橡胶检查手套、纱布块、棉球、塑料镊子、器械盘组成，胃管为主要组件、其他为辅助组件。

组件根据预期用途来选择，应满足临床需要的充分必要性，如医生的组包建议，公开招标、上市同类产品等[4]。明确组件名称、数量、材质和规格，如有特殊要求应进行风险分析，在不改变产品预期用途及组件不超出规定范围和数量的前提下，根据用户合同要求确定[5]。组件一般均为医疗器械产品，添加非医疗器械组件需结合临床便利，如器械盘、收集袋等，根据与人体接触的性质，对其原材料、性能、生物相容性提出要求。

不同组件来源可能不同：①自产；②外购；③委托生产；④上述均有。列出组件来源清单，和生产制造信息一致。委托和外购组件应有质量控制手段。外购组件提供供货协议和检测报告。一般不提倡组件全部外购或全部委外，主要是担心质量不便于控制。企业购买有证产品生产商生产的半成品属于委托生产方式，应在质量协议中明确质量要求和验收标准；如外购无菌医疗器械作为产品组件，则应结合后续工艺考虑拆包、二次灭菌影响等[4]。

1.4 规格型号

可以采用对比表、图片、图表对各种规格型号的不同之处加以区别。举例：根据组件手套的型号区分组合包产品型号。

1.5 原材料

制作一个原材料清单便于自查，包含组件及原材料名称和来源。材料明确生产商；组件和原材料名称应同资质材料一致，材料若有相关标准：如YY/T 0330-2002《医用脱脂棉》，YY 0242-2007《医用输液、输血、注射器用聚丙烯专用料》等，考察适用性和充分性，提供符合标准的检测报告。1.6包装说明

明确包装材料和包装形式：初包装材料要与灭菌方法相适应；包装形式清晰阐述是将各组件独立包装分别灭菌后组包，或部分组件灭菌再组包，还是所有组件整体包装再灭菌等。

2.研究资料

组合包的研究资料对产品全生命周期内应达到的安全有效性提供技术支持。根据研究结果逆向思考产品设计合理性，如材料选择、组件选配、结构设计、灭菌方式、包装形式等。

2.1 产品性能研究

组合包的技术要求应包含所有组件的性能要求。即使组件已注册，因为可能会涉及组件和原材料的来源变更：不能简单视其为有证产品对其降低质量内控要求。

很多组件有相应标准或指导原则：如妇科检查包中的阴道扩张器；导尿包中的导尿管、集尿袋；备皮包中的备皮刀；直肠检查包中的肛门镜；无菌手术包中的手术衣、洞巾；还有手套、口罩、医用胶带等。制定各组件性能指标时，结合组件在包中的预期用途，考察各项性能指标适用性，阐述试验方法的理论基础和实施依据，对不适用的标准或修改的方法进行验证和说明。标准可能因为材料差异（高分子、金属或其他材料）而不适用，如肛门镜、敷料镊等，其性能指标根据自身特点或原材料标准制定，并提供充分依据；考虑材料生物相容性能否满足产品预期用途。

组包方式不同，对生物学性能要求不同。若“组包后灭菌”，应满足“经已确认的灭菌过程，产品应无菌”；若组包方式为：将组件分组小包装，分别进行灭菌或消毒，然后再组包，则分别对小包装提出要求。如果包中有独立包装的消毒棉球，应至少满足：①消毒剂浓度/含量要求；②消毒效果要求[5]；③微生物要求：满足无大肠杆菌、致病性化脓菌、真菌不得检出[6]；如因材质原因，部分组件辐照灭菌，另一部分环氧乙烷灭菌，那么除无菌要求外，环氧乙烷灭菌产品应有环残要求，并关注独立包装间环氧乙烷持续解析的影响。

2.2 生物相容性评价

生物相容性评价的依据和方法主要参考GB/T 16886系列标准。根据各组件在组合包中的用途和使用方法，详细描述各组件：①与患者接触方式：如无损伤表皮、损伤皮肤、黏膜、血液接触等；②接触时间：短期、长期或持久；③材料性质：棉制品、金属、高分子材料或其他。参考GB/T 16886.1-2011《医疗器械生物学评价 第1部分风险管理过程中的评价与试验》，设计合理的生物学评价试验。试验时不应将整包整体制样，易造成假阴/阳性结果：应根据不同材料性质、与患者接触方式、接触时间分组制样，或单独试验。对试验结果进行评价，针对稀释倍数较高方能满足要求的试验样品，分析原因并考虑材料的优选（如材质、型号、厂家等）。

2.3 灭菌工艺研究

企业可根据组合包用途、性能结构、是否容忍灭菌残留（如环氧乙烷）、最难灭菌部位、再灭菌性、产品/包装材料与灭菌过程间的适应性等建立“产品灭菌适应性确认表”，确定产品灭菌方法。无菌保证水平（SAL）应达到1×10-6。

常见灭菌方式如下：①蒸汽灭菌：对产品耐湿热有较高要求，组件原材料多为高分子材料，耐热性有限，相对少用[7]；②环氧乙烷（EO）灭菌：灭菌温度相对低，成本较低，较为常用[8]。常见组件如纱布敷料由于EO难解析，不建议采用EO灭菌，如经验证EO能解析至安全值也能认可[8]。如组件有液体棉球（如石蜡棉球、酒精棉球等），EO难解析，且易产生新的残留毒性，如2-氯乙醇[9]。不建议整包EO灭菌，可采用铝箔或镀金属包装，或独立包装，其他组件灭菌后再组包[5]。采用半周期法进行微生物性能确认时，生物指示剂应放在组合包中抗力最大组件最难灭菌的位置。如一次性使用吸痰管包有吸痰管、纱布块和乳胶手套等组件，经抗力研究后，染菌载体一般置于手套手指内或吸痰管内最难灭菌处[10]。③辐照灭菌：因无灭菌残留，较受企业尤其是出口企业青睐。设备成本和安全要求较高，多为委托。该方法关键因素为灭菌剂量，充分考察产品初始污染菌，以制定合理的灭菌剂量[11]。另外，需注意组合包中高分子材料对辐照的稳定性，如聚丙烯和聚四氟乙烯等制成护理垫或收集瓶，需进行特殊的稳定性处理，还要充分验证该方法不影响效期内产品性能和预期用途。

上述灭菌方法与产品生物负载都有紧密联系，包类产品组件较多，除了原材料和生产过程控制外，应参考GB/T 19973.1-2015《医疗器械的灭菌 微生物学方法》，充分考察组合包初始污染菌，通过灭菌工艺确认并进行常规控制，以保证灭菌效果[12]。

如组合包的外购组件有已灭菌产品，组包后进行二次消毒或灭菌时应进行验证，以证明二次消毒或灭菌不影响产品生物性能和物理性能。

2.4 产品有效期和包装研究

组包方式和生产工艺不同，有效期的研究方法不同。企业需要根据实际情况对整包或各组件的有效期进行验证，有的组件可能有自身有效期，如消毒剂、外购组件等，这时应以组件最短有效期作为组合包有效期。

3.临床评价资料

医疗器械豁免目录中没有组合包内容，可将各组件同豁免目录产品分别比对，选择合适的上市同类产品，充分阐述产品和对比品的差别与优势，如：是否实质等同，是否增删必要组件，是否优化性能等，提交差异不影响产品安全有效性的说明，并提交组包依据。如对比品注册证过期，考虑是否因安全有效缺陷未延续注册。若有组件不在临床豁免范围内，提供该组件或组合包的临床评价资料。对于有证产品组件，其在组合包中的预期用途应和该组件注册证批准的预期用途相对一致。

4.说明书与标签

说明书和标签样稿参照总局6号令和该产品技术审查指导原则修订。使用说明中详细描述各组件在组合包中的用途、使用方法和与患者接触方式[4]；明确原材料信息，必要时参考有证组件的说明书。标签明确内部组件的组成与数量；告知灭菌方法和消毒剂名称（若有）。

5.小结

近年无菌组合包类产品申报量呈逐年增加趋势。企业对产品结构组成和性能认识不同，采标不明确，研究资料提供不全，申报资料质量参差不齐；各省市审评中心对该类产品审评尺度较难统一。笔者在日常审评工作中，在充分学习同行前辈经验的基础上，结合近年来更新的法规，总结该类产品审评过程中常见问题和风险，以申报资料为主线，探讨注册相关内容，作为评价产品安全性、有效性和稳定性的参考[4,5]。望同行提出宝贵建议，以促进该类产品审评注册工作的开展。