具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的中药及中成药治疗高尿酸血症研究进展*

王爱华，金 玥，吴 越，成学飞，田秋红，谢 清，刘 维

（天津中医药大学第一附属医院风湿科，天津市中医方证转化研究重点实验室，天津 300193）

痛风是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少，血尿酸浓度持续增高所引起的一种晶体性关节炎。临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的急性关节炎、痛风石形成，甚至可发生尿酸盐肾病、关节致残、肾功能不全等。随着中国经济发展、饮食结构和生活方式改变，痛风的患病率直线上升，中国患病率约为1.1%[1]，且本病好发于40～50 岁中年男性[2]。

痛风属于中医“痹证”范畴，其病因包括内因与外因，内因主要指脾肾不足或肝肾阴虚，外因主要指外感邪气及饮食失调，内外因相结合导致湿、热、痰、瘀、毒等病邪痹阻经络、沉积于体内，从而形成痛风。痛风的中医诊断根据《中医病证诊断疗效标准》中相关标准[3]可分为瘀热阻滞、湿热蕴结、痰浊阻滞、肝肾阴虚4 种证型，对于其治疗，一般采用活血化瘀、清热化湿、健脾除湿、滋补肝肾等方法。

黄嘌呤氧化酶（XOD）是体内尿酸代谢中十分重要的酶，它催化次黄嘌呤氧化为黄嘌呤，再进一步催化黄嘌呤氧化为尿酸，当尿酸浓度过高时将导致高尿酸血症，进一步可引起痛风的发作。此外，XOD 以分子氧为电子受体，通过级联反应能够生成大量活性氧，包括H2O2、O2等，这些活性氧与细胞损伤、炎症、癌变和衰老等密切相关[4]。因此，抑制XOD的活性，能够一定程度的抑制痛风发生。目前使用最多的XOD 抑制剂是别嘌呤醇与非布司他，他们是治疗痛风的主要药物，但别嘌呤醇常伴有发热、过敏性皮疹、腹痛、腹泻、白细胞及血小板减少、肝功能损害等严重不良反应[5]。非布司他常伴有痛风急性发作、肝功能异常、腹泻、恶心、头痛、皮疹、水肿、药物相关性嗜酸性粒细胞增多症以及多系统功能紊乱等不良反应[6]。因此，研发新的XOD 抑制剂具有重要意义。近年来，国内外有关于药用植物中XOD 抑制剂研究进展的文献报道[7-10]。但大部分文献偏重于介绍方法技术[10]。因此，本文就具有XOD 抑制作用的中药及中成药来治疗高尿酸血症与痛风进行详细综述，为相关研究提供有益参考。

1 具有XOD 抑制作用的中药

中草药有着几千年的中医文化，中医药传统治疗有着悠久的历史。近年来，越来越多的实验证明部分中草药在高尿酸血症的治疗方面起到一定作用，从中药中提取XOD 抑制剂在治疗高尿酸血症上可以弥补传统西药毒副作用以及不能久服的不足。寻找中草药XOD 抑制剂类药物治疗高尿酸血症及痛风已经逐渐受到医学各界的关注，有着广泛的研究前景。高尿酸血症及痛风的病因病机主要有湿、痰、热、瘀、虚，因此治疗也从清热、化湿、祛痰、化瘀及补虚等治法入手，因此本篇文章从治法方面对临床具有XOD 抑制作用的常用中药进行分类，并详细剖析各中药对XOD 抑制机制，为相关研究提供有益参考。

1.1 清热药

1.1.1 黄柏 黄柏为芸香科植物黄檗、黄皮树的干燥树皮。黄柏的药理成分主要是小檗碱、黄柏碱等生物碱。小檗碱具有较多的电负性基团，与XOD 上Mo-pt 相关的分子通道有高亲和力，两者结合后，XOD 的Mo-pt 与底物结合受阻，使得XOD 的催化活性丧失，从而起到抑制XOD 的活性作用。小檗碱的衍生物可用于提高抑制XOD 的活性。临床常联用黄连黄柏来治疗高尿酸血症或痛风，沈德凤等[11]动物实验结果表明联合使用黄连黄柏降尿酸水平比黄连及黄柏单用效果佳，且降尿酸程度与剂量呈正相关。

1.1.2 金银花 金银花为忍冬科植物忍冬的干燥花蕾或初开的花。李英等[12]实验研究表明，金银花提取物中的4 个黄酮类成分和8 个酚酸类成分均可抑制XOD 活性，其中木犀草素、槲皮素和3，4-二咖啡酰奎宁酸甲酯作用效果显著。且金银花中黄酮苷元的活性优于黄酮苷，黄酮3’，4’位上的邻二酚羟基结构可能与黄酮的活性相关，当3’，4’位上该结构被破坏时，活性降低甚至消失。

1.1.3 葛根 葛根为豆科植物野葛的干燥根，葛根素是从野葛或干葛藤根中提取的一种异黄酮类化合物，葛根的水提物和醇提物对XOD 均表现出较好的抑制作用，并能增加尿酸在尿液中的溶解度，增加尿酸的排泄量，从而降低机体血尿酸水平。王勇[13]将120 例高尿酸血症患者分为对照组与葛根素组，目的是研究葛根素治疗前后高尿酸血症患者血清尿酸的变化，结果提示葛根素治疗组的血清尿酸水平明显下降（P＜0.05）。葛根浓度越高抑制效果越显著，它属于温和性的XOD 抑制剂[14]。

1.1.4 菊花 菊花为菊科植物菊的干燥头状花序，菊花的提取物槲皮素主要发挥抑制XOD 作用。槲皮素对尿酸的抑制和对XOD 的还原均起到降低O2的作用。申启荣[15]研究表明不同浓度的菊花醇提物对XOD 的抑制率随着菊花醇提物浓度的增加，抑制率也增大，且高浓度的菊花醇提物对XOD 的抑制率可以达到50%[16]。临床上通常在仙方活命饮治疗痛风过程中重用菊花以突出清热解毒作用。

1.1.5 黄芩 黄芩属植物黄芩苷是黄芩的主要有效成分，Meng 等[17]通过表面等离子共振技术分子及对接技术揭示了黄芩苷对XOD 的作用，通过动物实验表明，50 mg/（kg·d）的剂量可以明显抑制高尿酸血症大鼠的XOD 活性。

1.1.6 土茯苓 土茯苓为百合科植物光叶菝葜的干燥根茎，主要有有机酸类、黄酮类等成分，其中黄酮类成分有明显的抗炎、镇痛作用[18]，但降尿酸活性物质不明确。徐婷婷等[19]研究表明，中药土茯苓中的乙酸乙酯部位能够明显抑制XOD 活性，而槲皮素、表儿茶素、落新妇苷及柚皮素为土茯苓抑制XOD 活性的物质基础。临床中常用复方土茯苓颗粒治疗高尿酸血症及痛风，其在降尿酸方面具有明显疗效。

1.2 利水渗湿药

1.2.1 车前子 车前子为平车前或车前科的干燥成熟种子，从车前子中提取并筛选出7 种有抑制XOD 功效的有效成分，分别为木犀草素、毛蕊花糖苷、金圣草黄素、吲哚-3-甲醛、圣草酚、（E）-3，4-二羟基苯亚甲基丙酮、二（2-乙基己基）-苯-1，2-羧酸酯，其中木犀草素的抑制作用最强，金圣草黄素次之，圣草酚抑制作用最弱。车前子中的毛蕊花糖苷含量最高，且对XOD 有强烈的抑制活性[20]。

1.2.2 虎杖 虎杖为蓼科植物虎杖的干燥根茎和根。虎杖中主要含有蒽醌类和白藜芦醇等成分，其中白藜芦醇和决明酮-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷对XOD 活性抑制水平较高，前者为竞争型抑制，后者为非竞争型抑制。Chen 等[21]发现虎杖苷通过抑制XOD 以及肾脏的转运蛋白，双重调节降低血清尿酸。

1.3 温里药

1.3.1 高良姜 高良姜为姜科植物高良姜的干燥根茎，提取物主要含黄酮类、挥发油和二芳基庚烷类化合物，其中总黄酮能够显著抑制XOD 活性来达到降尿酸效果。高良姜有石油醚部位、二氯甲烷部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位、水部位5 个极性部位，经费强等[22]实验表明，高良姜乙酸乙酯部位和二氯甲烷部位对XOD 具有较好的抑制效果，其他极性部位不具有抑制作用，且高浓度的高良姜抑制效果较低浓度的效果好。现临床将高良姜的有效部位制成颗粒剂可增加高良姜的溶解性，以提高其在人体内的利用度。

1.3.2 吴茱萸 吴茱萸为芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实。吴茱萸碱是吴茱萸的主要成分，现代药理学研究表明吴茱萸碱具有抗炎镇痛、抗菌、调节血压等药理作用。呼梅等[23]实验表明，吴茱萸碱中剂量组在给药14 d 时能明显降低模型动物XOD 的活性，提示吴茱萸碱可能是通过降低模型动物XOD 活性来发挥降低血尿酸水平的作用。成都中医药大学附属医院院内制剂吴茱萸碱分散片每克粉末主要含吴茱萸碱67 mg，在临床有很好的降尿酸作用。

1.4 活血化瘀药

1.4.1 红花 为菊科植物红花的管状花，经于思慧等[24]实验研究表明，红花中可分离出杨梅素、槲皮素、木犀草素、芹菜素、木犀草苷、芦丁和山柰素7 种成分对XOD 有抑制作用，其中杨梅素、槲皮素和木犀草素抑制活性明显。其中杨梅素主要通过还原XOD，造成中间体EII 只能催化O2生成H2O2，从而减少O2的生成。

1.4.2 丹参 丹参为双子叶植物唇形科鼠尾草属多年生直立草本植物。丹酚酸A 为丹参的主要水溶性活性成分。丹酚酸A 结构中的邻二酚结构能与XOD 活性位点发生羟化反应或静电引力，从而抑制XOD 活性。然而当丹酚酸A 浓度过高时，它会发生自氧化形成半醌或醌类结构，反而会激动XOD 活性。有研究表明复方丹参滴丸够抑制XOD 的活性[25]。

1.4.3 姜黄 姜黄为姜科植物姜黄的干燥根茎，主要成分为姜黄素类化合物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗艾滋病、抗老年痴呆、降血脂、消炎等多种药理作用。经陈丽娜等[26]采用离心超滤和液相色谱-质谱联用的方法从中药姜黄中提取XOD 抑制剂，结果表明姜黄中双去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素和姜黄素3 种多酚类化学成分具有潜在抑制XOD 活性功效。且经陈亚利等[27]实验研究表明，姜黄素通过下调转化生长因子-β1（TGF-β1）、核转录因子-κB（NF-κB）对高尿酸血症患者的肾脏具有保护作用。因此中医临床常用姜黄与其他中药配伍用于降尿酸和抗痛风。

1.5 祛风湿药

1.5.1 木瓜 木瓜为蔷薇科落叶灌木植物贴梗海棠或木瓜的成熟果实。唐跃勋等[28]实验表明，山木瓜枝提取物中的桑橙素具有一定的XOD 抑制作用，而桑橙素中的2 位羟基和4’位酚羟基化学结构与XOD 的抑制活性密切相关。桑橙素是一类二苯甲酮类衍生物，因此提示二苯甲酮类化合物在抑制XOD活性方面具有潜在应用价值。

1.5.2 七叶莲 七叶莲为五加科鹅掌柴属植物，又名汉桃叶、七加皮、七叶烂、手树等，主要含有三萜皂苷类、萜烯类和有机酸类等。朱玲玲等[29]将小鼠随机分为对照组、模型对照组、别嘌呤醇组、七叶莲总皂苷低、中、高剂量组6 个组，结果表明别嘌呤醇组及七叶莲总皂苷低、中、高剂量组能够显著地抑制XOD 活性，且随着七叶莲总皂苷浓度的上升，其对XOD 活性抑制作用也显著上升。且七叶莲总皂苷可通过降低肾脏尿酸转运蛋白URAT1 表达来发挥降尿酸作用。

1.6 补虚药

1.6.1 甘草 甘草为豆科，属多年生草本植物。甘草主要分为乌拉尔甘草、光果甘草、胀果甘草3 种。其中光果甘草叶的乙醇-水溶液提取物为5 个黄酮类化合物，分别为高良姜素、光甘草宁、乔松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷、乔松素、短叶松素。经董怡[30]实验研究表明这5 种黄酮均具有抑制XOD 活性的C-5 位羟基，且除了乔松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷外，其他4 种黄酮均具有C-7 位羟基，短叶松素和高良姜素有C-3 位羟基，高良姜素在C-2 和C-3位有双键，因此可推测5 种黄酮抑制能力大小依次为短叶松素＞高良姜素＞乔松素＞乔松素-7-O-β-D-呋喃葡萄糖苷＞光甘草宁。5 种黄酮与XOD 的结合位点数不止1 个，黄酮也可能进入XOD 活性中心以外的其他疏水中心[31]。

1.7 泻下药

1.7.1 大黄 大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根及根茎。大黄主要成分为芪类化合物和蒽醌类化合物，其泻下作用对于摄入嘌呤类化合物较多的人群有预防痛风发作的功效，大黄中的大黄素成分是XOD 的竞争型抑制剂，通过抑制XOD 活性来降低人体内血尿酸含量。周杰芳等[32]研究大黄配伍生姜对小鼠高尿酸血症的治疗效果，发现两者配伍的作用要优于单味大黄的提取物。王占奎[33]结合临床经验，提出清泻浊毒方（金银花、蒲公英、土茯苓、熟大黄）能够抑制XOD 活性，从而明显降低高尿酸血症患者血清尿酸水平。

2 具有XOD 抑制作用的中成药

2.1 六味痛风饮 六味痛风饮的组成为秦皮、土茯苓、虎杖、山药、郁金、大黄。经赵恒立[34]动物实验表明，六味痛风饮可降低高尿酸血症鹌鹑模型的血尿酸，抑制血清XOD 活性，可应用于治疗痛风的急性发作、间歇期及高尿酸血症的降尿酸过程。六味痛风饮克服了痛风急性发作期与间歇期分别用药及西药毒副作用大的不足，因而更具安全性和应用前景。

2.2 复方二妙丸 二妙丸来自《丹溪心法》，由黄柏、苍术两味中药按1∶1 比例组成，有清热燥湿之功用，适用于膝关节红肿热痛、腿膝疼痛、湿疮和带下等病症。经徐晨等[35]实验所知，复方二妙丸有抑制XOD 的作用，从该方中可筛选并鉴定出9 种与XOD 相互作用的化合物，分别为黄柏碱、木兰花碱、莲心季铵碱、蝙蝠葛仁碱、非洲防己碱、药根碱、巴马汀、小檗红碱及小檗碱，其中后3 个对XOD 的抑制作用较强，从而达到治疗高尿酸血症和痛风疾病的效果。

2.3 痛风宁颗粒 痛风宁颗粒由苍术、黄柏、防己、青风藤、秦艽等组成。经苏友新等[36]动物实验研究表明，痛风宁颗粒治疗组与模型组相比，XOD 值显著降低（P＜0.01），说明痛风宁颗粒可通过抑制血清XOD 活性来降低血尿酸水平，从而达到治疗痛风的作用。然而针对痛风宁颗粒整体参与抑制XOD 活性还是其中的单一成分抑制XOD 活性，有待于进一步研究。

2.4 复方土茯苓颗粒 复方土茯苓颗粒由土茯苓、萆薢、山慈菇、王不留行与牛膝组成。经朱明敏[37]动物实验表明，复方土茯苓颗粒可通过直接或者间接作用抑制肝脏中XDH-mRNA 的表达水平，降低XOD的活性单位，从而减少尿酸生成。该实验表明，从复方土茯苓颗粒中提取出来的总皂苷可降低XOD 的活性，其对XOD 产生的50%抑制率所需要剂量为29.37 μg/mL[38]。与此同时，复方土茯苓颗粒可通过上调miR-34a 来抑制肾小管中尿酸盐阴离子交换器URAT1 基因的表达，从而能够降低尿酸重吸收，促进排泄[39]。

3 讨论

随着痛风发病率的逐渐升高，给人们的生活带来了极大的痛苦与不便，且痛风与糖尿病、心血管疾病和肾脏疾病等显著相关，由于目前在临床上所使用的降尿酸药物品种有限，而且具有较明显的不良反应，因此关于中药内服治疗高尿酸血症及痛风的报道越来越多。

经国内外实验研究表明，中药中具有大量能够有效抑制XOD 活性的成分，这些成分主要包括黄酮类化合物、多酚类降尿酸化合物、生物碱类降尿酸化合物、三萜类降尿酸化合物、苷类降尿酸化合物、有机酸类降尿酸化合物等，因此对这些中药单体进行提取、鉴定及阐明药理机制，是开发治疗安全效优的天然药物的有效途径，从而使中草药治疗高尿酸血症及痛风的方法在临床中得到越来越广泛的应用。从中药中提取XOD 抑制剂在治疗高尿酸血症上可以弥补传统西药毒副作用大以及不能久服的不足。寻找该类抑制剂治疗高尿酸血症已经逐渐受到医学各界的关注。本篇文章从中医辨证论治方面对临床具有XOD 抑制作用的常用中药进行分类，及对六味痛风饮、复方二妙丸、痛风宁、复方土茯苓颗粒4 个有抑制XOD 效果的中成药进行详细分析，为临床治疗高尿酸血症和痛风提供必要的参考。