依维莫司联合氟维司群用于激素受体阳性晚期乳腺癌的研究进展

潘腾，胡蕴慧，刘晶晶，张瑾

乳腺癌是绝经期妇女常见的恶性肿瘤，现已居妇女恶性肿瘤的首位，近年来我国乳腺癌患者逐年增加，已成为一种严重危害妇女健康的恶性肿瘤［1］。虽然乳腺癌的检出率不断提高，但仍有部分患者就诊时已发生远处转移，此时非手术治疗成为治疗晚期乳腺癌的主要手段［2］。国内外指南和共识均一致推荐，对于激素受体阳性［hormone receptor（+），HR（+）］的晚期乳腺癌患者，除非存在肿瘤的内脏危象、或疾病快速进展急需迅速控制肿瘤、或内分泌耐药情况，否则内分泌治疗应作为HR（+）晚期乳腺癌患者的优先选择方案［3］。然而，内分泌治疗常会发生耐药，导致肿瘤复发或进展。如何进一步提高内分泌治疗疗效、降低耐药率，已成为国内外研究的热点。已有不少靶向治疗的新药临床试验在该领域取得成功。本文主要探讨在对芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）耐药的雌激素受体阳性［estrogen receptor（+），ER（+）］/人表皮生长因子2阴性［human epidermal growth factor receptor 2（-），HER-2（-）］晚期乳腺癌患者中应用氟维司群联合依维莫司的研究进展。

1 氟维司群

1.1 作用机制 氟维司群（fulvestrant）是一种雌激素受体（estrogen receptor，ER）拮抗剂，可选择性下调ER，其与ER竞争结合后诱导ER快速降解，使得受体对雌激素无反应，同时减弱了ER激活基因转录的能力［4］。氟维司群对ER的竞争结合力是他莫昔芬的100多倍，且不会产生与他莫昔芬类似的ER激动作用，单纯发挥抗雌激素作用［5］。

1.2 临床应用 氟维司群最初被批准的剂量为250 mg/月，后来，高剂量（HD，500 mg/月）的氟维司群在临床实践中被证明是有效的［无进展生存期（progression-free-survival，PFS）10.6个月，临床受益率（clinical benefit rate，CBR）56.5%］，并且耐受性良好［6］。根据欧洲药品管理局（EMA）的产品信息，氟维司群被指定用于治疗ER（+）、局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女，用于辅助抗雌激素治疗、阻止疾病进展、预防疾病复发［7］。此外，氟维司群的应用还应考虑患者及疾病特征，与普通AI相比，其在晚期乳腺癌患者中更具经济效益［8］。

1.3 不良反应 治疗期间最常见的不良反应为胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲减退，发生率为47.2%，其次为乏力，发生率为36.1%，再次为潮热，为25.0%，其他毒性反应有关节痛（16.7%）、肝功能异常（13.9%）及注射部位疼痛（11.1%）；少数患者出现Ⅱ～Ⅲ度毒性反应，包括乏力（8.3%）、呕吐（13.9%）、肝功能异常（5.6%）和关节疼痛（2.8%）［9］。

2 依维莫司

2.1 作用机制 依维莫司（C53H83NO14）是靶向人哺乳动物雷帕霉素位点（mammalian target of rapamycin，mTOR）的有效抗癌药物，可显著抑制乳腺癌细胞的生长、迁移和侵袭。研究表明，依维莫司可诱导肿瘤细胞凋亡，还可降低乳腺癌细胞中的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）和mTOR表达水平，PI3K-AKT-mTOR信号通路是细胞存活、增殖和血管生成的关键调节因子，ER的α亚基作为mTOR途径的效应器之一，使ER通路和PI3K-AKT-mTOR 通路串联起来［10］。依维莫司是 CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8和P-糖蛋白的底物，许多药物间的相互作用可以改变依维莫司的血浆浓度，并影响其疗效和毒性，而患者的年龄、性别或体质量等特征似乎不会影响依维莫司的药代动力学［11-12］。

2.2 临床应用 HR（+）/HER-2（-）的转移性乳腺癌患者会发生内分泌治疗抵抗，此时，依维莫司的疗效和安全性已经通过试验证明［12］。一项对晚期实体瘤患者的药效学研究显示，依维莫司在低于毒性限制剂量（单次70 mg）下可以抑制mTOR信号传导，每日10 mg或每周50 mg的给药剂量最佳［13］。研究证明细胞水平的 p-AKT（Ser473/Thr308）、p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）和PIK3CA的活化突变及PTEN基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）失活突变可以预测乳腺癌细胞对依维莫司的反应，医生可通过这些发现对乳腺癌患者制定个性化的依维莫司治疗方案［14］。

2.3 不良反应 在所有发布或呈现的临床试验中，大多数不良反应是轻度至中度的（1/2级）；最常见的是口腔炎、腹泻、皮疹、疲劳、恶心、食欲下降、体质量减轻、咳嗽、呼吸困难和贫血；与代谢有关的不良反应有高脂血症和高血糖，它们可能会恶化绝经后妇女的心血管并发症；非感染性肺炎（NIP）不太常见，但可能会危及生命；最常见的3/4级不良反应是口腔炎、疲劳、腹泻、高血糖、呼吸困难、NIP和贫血［13］。

3 依维莫司联合氟维司群

3.1 内分泌治疗耐药的出现及其机制 HR（+）的乳腺癌患者中约有75%可通过阻断HR减缓肿瘤生长［15］。内分泌治疗基于两种主要药物——抗雌激素药物（如他莫昔芬、氟维司群）和AI（如阿那曲唑、来曲唑和依西美坦），这些药物的应用使患者的存活率和安全性显著提高，所以内分泌治疗是大多数HR（+）晚期乳腺癌患者的首选治疗方法；尽管目前内分泌治疗对HR（+）乳腺癌妇女已取得了巨大成功，但其效果受到原发性或获得性耐药的限制，三分之一接受过他莫昔芬治疗的早期乳腺癌患者可能在治疗过程中或2～5年内产生耐药性，而且绝经后妇女长期使用他莫昔芬可能使子宫内膜癌的发生风险加倍［16］。因此，AI和氟维司群通常用于他莫昔芬耐药后的二线内分泌治疗或替代他莫昔芬的一线内分泌治疗。有临床试验表明，与他莫昔芬相比，AI的抗肿瘤效力更强，甚至可能对那些他莫昔芬耐药的患者有效［17］。氟维司群单独或联合来曲唑使用可延缓绝经后妇女获得性耐药，但即使最初治疗有效，最终也会出现对AI和氟维司群耐药［18］。因此，临床医生需了解耐药的潜在机制，以便在患者出现耐药时提供更好的治疗策略。如已经被很好阐述的表皮生长因子受体（EGFR）/HER-2途径以及许多正在进行的临床试验可以评估内分泌药物和HER-2靶向药物联合应用的疗效［19］。还有许多指标有助于了解内分泌治疗后发生耐药的机制，包括ER表达缺失、ER突变、细胞周期改变和生长因子驱动的途径等［20］。

ERs是指在乳腺癌的发展中发挥重要作用的核转录调节因子家族，其2种亚型ER-α（ESRI）和ER-β由位于不同染色体上的不同基因编码。目前，关于ER-β在内分泌治疗抵抗中的作用仍存在分歧，因此我们主要讨论ER-α的作用机制：雌激素主要通过核启动的类固醇信号传送（nuclear-initiated steroid signaling，NISS）途径发挥调控基因表达的作用，雌激素-雌激素受体信号还可以通过非激素依赖性方式激活，即通过激酶（PKA和c-Src）靶向磷酸化特定ER位点，雌激素还可以与膜ER结合形成二聚体，与膜结合蛋白或其他激活剂［激活膜启动的类固醇信号传送（membrane-initiated steroid signaling，MISS）途径］协同发挥作用［21］。ER的分子特征在内分泌治疗结果中起重要作用，是内分泌治疗效果的关键预测因子，ER表达缺失和ER突变是ER介导耐药的两个主要机制，ER的状态和功能还会受到一些其他因素的影响，如组蛋白去乙酰化等［22］。

孕激素受体（progesterone receptor，PR）是一种雌激素相关基因，在约50%的ER（+）乳腺癌患者中表达，所以在肿瘤中ER（+）/PR（+）比ER（+）/PR（-）更常见；这两种亚组之间内分泌治疗的临床结果并不相同。研究表明，ER（+）/PR（+）乳腺癌对选择性雌激素受体调节剂（SERMs）他莫昔芬治疗的反应性比ER（+）/PR（-）更强，但对阿那曲唑的反应几乎没有差异［23-25］。而对AI治疗的反应性方面，两项新辅助试验显示PR（+）肿瘤的反应性更好［26-27］。另一方面，多变量分析显示转移性乳腺癌中PR表达的缺失与疾病进展有关［28］。这些发现表明，ER（+）乳腺癌中PR的丧失可以作为内分泌治疗结果的预测指标。有研究报道几种乳腺癌生长因子可通过PI3K/AKT/mTOR途径直接下调PR水平，并降低ER的表达水平和活性［29-31］。研究发现，PR和HER-1～3的状态可用于预测他莫昔芬治疗的ER（+）乳腺癌患者的早期复发［32-33］。ER（+）/PR（-）患者的HER-1和HER-2水平显著高于ER（+）/PR（+）患者，并且有临床观察表明HER-1和HER-2的这种高水平与他莫昔芬抵抗性有关［34］。因此，PR（-）乳腺癌对内分泌治疗反应不佳，医生可以根据其与生长因子活性的相关性制定出更好的治疗策略［35］。

虽然HR状态是预测乳腺癌对内分泌治疗反应的可靠指标，但临床前及临床证据均表明HER-2过表达后，即使存在HR，对抗雌激素药物的耐药性仍会增加［36］。一项回顾性研究显示，他莫昔芬治疗的HER-2过表达乳腺癌患者的预后不佳［37］。

3.2 联合应用的分子机制 对内分泌抵抗的分子机制的研究增强了靶向治疗的发展，改变了HR（+）/HER-2（-）晚期乳腺癌的治疗效果。内分泌治疗与靶向药物的结合是一个发展中的领域，针对PI3K/AKT/mTOR途径，细胞周期调控以及HR和生长因子受体信号传导机制的靶向药物可能会增加或恢复内分泌治疗的敏感性［38］。目前批准上市的靶向药物有mTOR抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂帕博西林。研究表明，ESR1中的激活突变是获得性耐药的关键机制，是肿瘤对内分泌治疗产生抗药性的一个重要原因［39］。ESR1突变在既往接受AI治疗的转移性乳腺癌患者中很常见，临床前及临床研究已经证明，ESR1突变可以促进雌激素非依赖性ER活性，并使获得耐药的患者肿瘤生长［40-41］。因此，CDK4/6或mTOR抑制剂联合氟维司群可通过降低对AI耐药患者的ER表达来提供更好的疗效。

3.3 依维莫司联合氟维司群应用于AI耐药的ER（+）/HER-2（-）晚期乳腺癌 研究证明，依维莫司联合依西美坦可改善对AI（如阿那曲唑和来曲唑）耐药患者的中位PFS［42］。依维莫司联合他莫昔芬应用于AI抵抗的乳腺癌患者也能取得更好的临床疗效［43］。基于以上考虑，可以假设依维莫司联合氟维司群比单独使用氟维司群更有效，并且该组合的联合应用可能比依西美坦或他莫昔芬与依维莫司结合更有效。

虽然氟维司群单药也是AI耐药的ER（+）/HER-2（-）晚期乳腺癌的一种治疗策略，但是有研究者通过查阅接受依维莫司联合氟维司群治疗的社区患者的医疗信息统计图表，使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并根据Cox比例风险模型比较PFS、治疗时间和化疗时间，认为在该类患者中依维莫司联合氟维司群的效果优于氟维司群单药［44］。

根据圣安东尼奥乳腺癌研讨会于2016年12月7日公布的PrECOG 0102试验结果［45］，依维莫司联合氟维司群可改善晚期乳腺癌患者的PFS，该随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床研究纳入了131例绝经后ER（+）/HER-2（-）AI耐药的转移性乳腺癌患者，患者按1∶1比例随机分配至氟维司群联合依维莫司组或安慰剂组，所有患者按标准剂量接受氟维司群［500 mg，肌内注射，第1周期的第1天和第15天，随后每个周期（28 d）的第1天］，研究的主要终点是PFS，次要终点包括客观缓解率（objective response rate，ORR）、CBR（治疗起效或疾病稳定至少24周）和总生存期（overall survival，OS），未使用预防性皮质类固醇漱口液，结果显示加入依维莫司使中位PFS从5.1个月提高到10.3个月（HR=0.61，95%CI：0.40～0.92，P=0.02），达到主要研究终点；然而，联合治疗会导致更多的不良反应，但仍在可控范围内，氟维司群联合依维莫司治疗组有48%（32例）的参与者发生3级不良事件，而氟维司群联合安慰剂组仅为14%（9例），最常见的3级不良反应包括口腔炎（9%）、肺炎（6%）、高血糖症（6%）和疲劳（5%）。Noah等［46］认为不良反应的发生率与早期的依维莫司加依西美坦试验相一致。德克萨斯大学医学博士Boer等［5］提出，可以在临床上使用氟维司群联合依维莫司。PrECOG 0102研究［45］为依维莫司联合氟维司群治疗HR（+）/HER-2（-）的晚期AI耐药乳腺癌患者的疗效优于氟维司群单独治疗提供了证据，并且氟维司群与依维莫司的组合代表了治疗AI耐药的疾病的新选择。

另一项研究［47］也得出类似结果，在该Ⅱ期临床试验中，氟维司群联合依维莫司治疗绝经后AI治疗后进展或复发的患者，主要终点是进展时间（time to progression，TTP），次要终点包括ORR、CBR、安全性和生物标志物相关性，收集肿瘤组织以用于未来的生物标志物分析，参加研究的33例患者中，2例在入选后被裁定为不合格，并被排除在研究分析之外，共计31例可评估患者，平均年龄为54岁，先前的治疗包括他莫昔芬（81%）、化疗（71%），还有26%的患者接受3种或更多的内分泌药物，中位TTP为7.4个月（95%CI：1.9～12.1），ORR为13%，CBR为49%，最常见的不良事件是天冬氨酸转氨酶（AST）升高（87%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（77%）、贫血（74%）、高血糖（71%）和高胆固醇血症（68%），显著的临床毒性表现是黏膜炎（58%）、体质量减轻（48%）和皮疹（42%），大多数不良事件是1级或2级，并且在不改变依维莫司剂量的情况下很大程度上可自行缓解，不需人为干预。总之，在转移性乳腺癌ER（+）患者中，AI治疗失败后，依维莫司联合氟维司群仍然有效，而且其不良反应是可控的，但是并非所有患者都获益，且鉴于双药联合的潜在毒性，生物标志物的检测对筛选双药联合的获益人群有进一步指导作用。另外，在含有Y537S ER激活突变的MCF7 CRISPR模型中也证实了氟维司群与依维莫司组合的潜力（氟维司群和依维莫司单药使用的抑瘤率分别为52%和50%，联合使用的抑瘤率为76%）［48］。也有研究表明，依维莫司联合氟维司群治疗可能是HER-2（+）且携带PIK3CA基因突变、但对抗HER-2疗法和传统化疗药物耐药的转移性乳腺癌患者的可行选择，但需进一步的前瞻性随机试验来证实［49］。

3.4 其他联合策略 对于HR（+）/HER-2（-）的晚期耐药乳腺癌，靶向药物还可与其他药物联合应用，如依维莫司可以联合他莫昔芬或依西美坦使用。在一项Ⅱ期TAMRAD研究［50］中，共入组了111例既往接受AI作为辅助内分泌治疗、对AI耐药的HR（+）/HER-2（-）患者，结果提示一线治疗选择他莫昔芬联合依维莫司较单用他莫昔芬患者的中位PFS显著延长（8.6个月vs.4.5个月）。另一项BOLERO-2研究［51］为随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床试验，入组患者均为既往非甾体类AI治疗失败者，结果显示与单用依西美坦者比较，使用依西美坦联合依维莫司组的患者中位PFS明显延长（6.9个月vs.2.8个月），该药最主要的不良反应包括口腔炎、乏力、贫血、肺炎、高血糖等，其中口腔炎的发生率最高。此外，2016年12月，美国食品和药物管理局（FDA）批准氟维司群与帕博西林可联合应用治疗HR（+）/HER-2（-）内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌［52］。但目前帕博西林尚未在美国以外的市场被批准上市。回看PrECOG 0102研究，与BOLERO-2、TAMRAD研究相比，PFS略优。有研究认为这是氟维司群的大剂量使用所致，虽没有将几种组合直接比较，但氟维司群与以前的AI相比确有优势，也为患者提供了额外的治疗选择；但是，氟维司群联合依维莫司的经济成本要比依西美坦联合依维莫司高，而且PrECOG 0102试验结果也需要通过更大规模的研究来证实［52］。

4 结语

随着对乳腺癌内分泌治疗耐药机制认识的深入，研究人员已开发出一系列新的靶向药物。其中具有明确疗效的药物，如CDK4/6抑制剂palbociclib和mTOR抑制剂依维莫司已被批准上市并被临床指南推荐。氟维司群和依维莫司的组合为AI耐药的ER（+）/HER-2（-）晚期乳腺癌的治疗提供了一种新的思路。期待今后开展更多的临床研究，为乳腺癌患者的治疗带来新的希望。