GnRH激动剂对化疗患者卵巢功能保护的meta分析

孙玮，丁波，周德兰

(1．江苏省人民医院 妇科，江苏 南京 210009；2.东南大学附属中大医院 妇产科,江苏 南京 210009)

随着化疗方案的进步，包括乳腺癌、恶性淋巴瘤和妇科恶性肿瘤在内的癌症预后得到显著改善，但是对于年轻女性，化疗往往引起卵巢组织不可逆的损害，引起卵巢功能下降甚至卵巢早衰。促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂是一类人工合成的GnRH衍生物，可使GnRH受体脱敏或下调，可逆性地抑制促性腺激素的释放。目前，有关GnRH激动剂(GnRH- a)对化疗中卵巢功能的保护作用已有一定的临床和实验证据，但仍需要循证医学证据的支持。本研究拟通过对现有文献的系统评价，评估化疗联合GnRH- a对患者卵巢功能的保护作用。

1 资料来源

运用PubMed和EMBASE数据库，检索关键词为“GnRH- a”、“chemotherapy”、“fertility”或“ovarian function”和“cancer”；运用中国生物医学文献数据库、中国知识基础设施工程和万方数据库，检索关键词为“GnRH- a”、“化疗”、“卵巢功能”、“生育能力”或“卵巢功能”，起始时间为1987年1月，截止时间为2016年5月。

1.1 文献纳入和剔除标准

纳入标准：(1) 研究为中文或者英文随机对照研究；(2) 提供原始数据及相对危险度(relative risk,RR)或比值比(odd ratio,OR)及95%可信区间(95%CI)；(3) 研究病例诊断明确，研究对象为恶性肿瘤接受化疗人群；(4) 研究中比较了治疗组(恶性肿瘤的化疗同时运用GnRH- a组)与对照组(单纯化疗组)患者卵巢功能的差异；(5) 提供相关研究的配比条件及病例资料收集方法；(6) 由两名评价员独立进行文献检索及数据提取，当对同一篇文献有不同意见时，通过讨论达成一致后纳入研究。

剔除标准：(1) 文献未评价化疗对卵巢功能的影响；(2) 恶性肿瘤接受盆腔放疗；(3) 临床研究设计不合理(如临床资料不全、结局的判断指标不规范等)；(4) 综述性文献或重复性文献。

1.2 统计学处理

数据录入与分析采用Stata 11.0统计软件，检验为双侧检验，检验水准α=0.05，RR和相应的95%CI为效应指标；对各研究间的异质性采用Q检验，以P>0.10为无异质性的临界值；若各研究结果无明显异质性，用固定效应模型求合并效应，否则选用随机效应模型计算结果；通过绘制漏斗图以及Egger′s和Begger′s检验来识别和评估偏倚[1- 2]。

2 结 果

2.1 纳入文献基本特征

最终纳入14篇文献共计15组研究[3- 16]，其中12篇英文文献，2篇中文文献。共有1 651例患者，其中单纯化疗组988例，化疗联合GnRH- a组663例。肿瘤类型包括1组卵巢癌[6]，3组霍奇金淋巴瘤[5,7,16]，11组乳腺癌[3- 4,8- 16]。行恶性肿瘤分期手术，未行盆腔放疗，卵巢恶性肿瘤行保留一侧或双侧附件手术。化疗药物包括烷化剂类、抗代谢药类等。所用GnRH- a剂型包括：布舍瑞林200 mg,曲普瑞林3.25 mg、3.75 mg 或长效剂11.25 mg,戈舍瑞林3.6 mg。有14组研究的化疗后随访时间≥1年[3- 5,7,9- 16]，其余2组研究化疗后平均随访时间分别0.5年、0.6年[6,8]。研究的基本信息详见表1。

2.2 研究质量评价

所有研究均为随机对照研究。采用Jadad量表评价文献质量[18]，9项研究未描述随机化序列产生的情况，9项研究未介绍双盲的情况；4项研究未报道退出与失访数据。14篇文献中2篇评分为5分[13,15]，7篇评分为3分[4,6,8- 10,14,16]，1篇评分为2分[4]，其余4篇评分为1分[5,7,11- 12]。

2.3 化疗后月经复潮率比较

所有研究均对化疗后月经复潮率进行了分析，各研究间存在异质性(P<0.001，I2=60.5%)。采用随机效应模型进行meta分析显示：与单纯化疗组相比，化疗联合GnRH- a组患者的月经复潮率升高，RR=1.34,95%CI(1.16～1.56),P<0.001，如图1。为进一步了解纳入本研究的文献的异质性来源，根据纳入文献的特征如地理位置、出版时间、肿瘤类型、随访时间等进行meta回归分析。结果发现，随访时间及肿瘤类型的差异分别能解释46.5%和45.7%异质性的来源。

进一步按研究随访时间进行亚组分析，选择化疗后月经复潮的随访时间≥1年的共13组研究，以化疗后1年的月经复潮为节点，研究各组间存在异质性(P=0.022，I2=50.7%)，采用随机效应模型合并分析，结果显示，化疗联合GnRH- a与单纯化疗相比，能改善患者化疗后1年的月经复潮率[RR=1.27,95%CI(1.08～1.48)]。

对乳腺癌，化疗联合GnRH- a可改善乳腺癌患者化疗后的月经复潮[RR=1.41,95%CI(1.13～1.77)]；对卵巢恶性肿瘤，两组间月经复潮率的比较,差异同样有统计学意义[RR=1.48,95%CI(1.02～2.13)]；而对霍奇金淋巴瘤，两组间月经复潮率的比较，差异无统计学意义[RR=1.34,95%CI(0.63～2.87)(P>0.05)]。

图1化疗联合GnRH-a与单纯化疗对月经复潮率的meta分析

2.4 化疗后卵巢排卵率比较

两个研究比较了化疗后卵巢再次排卵情况并有确切数据[6,9]，对这两篇进行分析，异质性P=0.342，采用固定效应模型合并分析：化疗联合GnRH- a组与单纯化疗组患者卵巢排卵率比较，差异有统计学意义，效应合并[RR=2.45,95%CI(1.43～4.20)]。提示化疗同时运用GnRH- a能减少卵巢功能的损害，对化疗后卵巢的恢复排卵具有意义。

2.5 化疗后妊娠率的比较

共有7个研究对化疗后患者的妊娠率进行了分析[5- 8,10,14,16]，各研究间异质性检验P=0.458，采用固定效应模型进行分析：化疗联合GnRH- a组与单纯化疗组患者的妊娠率比较，差异无统计学意义[RR=1.38,95%CI(0.95～2.01)]，提示化疗联合GnRH- a在改善患者化疗后妊娠率方面与单纯化疗无明显差异。但由于恶性肿瘤患者化疗后妊娠率较低，且所纳入研究的病例数较少，该结果尚须进一步探讨。

2.6 化疗后卵巢功能其余指标的比较

7个研究涉及卵巢功能的其他指标，因各研究评价方法不一，且部分文献中未提供确切数据。本研究仅就该指标进行描述性分析。

Gilani等的研究提示：在化疗联合GnRH- a组中，患者在化疗半年后卵巢激素水平逐渐恢复，表现为FSH及LH降至<20 mIU·mL-1，E2水平升至>20 pg·ml-1，差异有统计学意义[7]；另3个研究发现，与单纯化疗相比，化疗联合GnRH- a组患者FSH和LH值相对更低[7- 9]，而Elgindy等[11]类似的研究则未发现这种差异；2个研究涉及化疗后抑制素B的比较，差异均无统计学意义[7,13]；4个研究对化疗后抗苗勒氏管激素(AMH)值进行比较[7- 8]，其中两组提示化疗联合GnRH- a组化疗后AMH值较单纯化疗组高，提示GnRH- a对卵巢功能的保护作用，而Badawy等[8]及Demeestere等[16]的研究未发现这种差异[13]。

2.7 发表偏倚和敏感性分析

对纳入文献逐一排除进行敏感性分析，相应模型的综合效应RR值及95%CI无明显变化。同时，以化疗后月经复潮率为例，漏斗图显示在所有遗传模型的图形中，纳入的各研究分布基本对称，未发现明显的偏倚；Egger′s检验结果P=0.970，提示不存在明显的发表偏倚。

3 讨 论

GnRH- a是人工合成的促性腺激素释放激素衍生物，具有较强的性腺抑制作用，由于已有的研究中GnRH- a对化疗卵巢功能影响的结果不一致[15,18- 19]，我们通过随机对照研究的meta分析，提供量化的平均效果来评估化疗联合GnRH- a对患者卵巢功能的作用，为临床中化疗方案的选择提供依据。

本研究显示：化疗后6～12个月，化疗联合GnRH- a组与单纯化疗组相比，患者月经复潮率的差异有统计学意义；将随访时间超过1年的12个研究进行合并，并以1年为观察节点，分析结果显示化疗联合GnRH- a能提高患者化疗后月经复潮率，提示化疗联合GnRH- a能促进患者化疗后的月经复潮。进一步分层分析发现，在乳腺癌及卵巢恶性肿瘤患者中，GnRH- a对化疗后月经复潮同样具有改善作用。而对于卵巢排卵功能，本研究揭示，化疗联合GnRH- a与单纯化疗相比，能改善化疗后卵巢的再次排卵，提示化疗同时运用GnRH- a能减轻化疗对卵巢功能的损害。

然而，我们的研究发现，化疗联合GnRH- a组与单纯化疗组患者的妊娠率比较，差异无统计学意义，但因纳入研究的病例数较少，化疗后妊娠结局的随访时间较短；且恶性肿瘤患者术后化疗后多会选择避孕，以及化疗本身对卵巢功能的副作用，患者妊娠率较低，该结果须进一步研究加以证实。

目前，临床中对卵巢储备功能的评价除月经复潮率、排卵率及妊娠率外，还包括年龄、基础体温测定、FSH、LH、FSH/LH、基础E2、抑制素、AMH、基础卵巢窦卵泡计数、卵巢体积、卵巢血流等。本研究中，其他卵巢功能指标如FSH、FSH/LH、E2、AMH等仅有部分文献涉及，缺乏原始数据，能进行合并量化的研究较少；且各研究随访时间、评价方法不一，因此需后续研究继续明确。

本研究尚存在一定的局限性：(1) 对已发表的部分研究数据未能作全面的分析，尤其是文献中较长时间的月经随访数据；(2) 目前较公认的影响因素是化疗药物的种类、化疗药物的累积剂量以及化疗时患者的年龄，但在纳入的研究中缺乏这些化疗指标明确的量化关系的数据；(3) 纳入部分研究整体质量偏低，降低了本研究结果的论证强度。尽管如此，我们的meta分析也有一些优点：本研究入选标准严格，入选均为随机对照研究，文献可信度较好；入选的各项研究指标比较一致，检索文献比较全面。