肺血管病学进展2018

何建国，全睿琳

肺血管病学是一门研究肺血管病诊断、治疗、预防以及相关基础、转化和精准医疗的重要临床学科。近几十年来关于肺心病、肺动脉高压、肺栓塞等肺血管病的研究逐渐展开，2018 年度肺血管病学领域的研究也硕果累累，推动了肺血管病学的不断发展，为这门学科带来了新的活力与希望。

1 在肺栓塞低危人群中应用肺栓塞排除标准（PERC）的安全性

近年来PERC 在排除肺栓塞诊断上的应用争议较大，其安全性尚未在随机临床试验中证实，同时由于在欧洲人群中针对该诊断策略的研究结果不一，使PERC 并未被纳入指南和相关建议中。

2018 年JAMA 上发表了PROPER 临床研究的结果[1]。PROPER 研究是一项前瞻性多中心随机对照临床研究，纳入了1 916 例肺栓塞低临床诊断可能性的患者，并分为PERC 组和2014 年欧洲心脏病学会（ESC）指南推荐的常规诊断策略组（对照组），比较了在3 个月随访期间内两组患者静脉血栓栓塞事件的发生率。研究发现，PERC 组和对照组3 个月事件的发生率分别为0.1%和0%，差异低于研究事先确定的1.5%的非劣效界值。该研究提示在急诊肺栓塞低诊断可能性的患者中，以随访期静脉栓塞事件的发生率为评价依据，PERC 为基础的诊断策略并不劣于常规诊断策略，因而为PERC 的应用提供了最新证据。

2 不推荐高危肺栓塞患者单独使用体外膜肺氧合(ECMO)治疗

ECMO 在肺栓塞患者中的作用存在争议，Eur Heart J 上发表的一项多中心研究评价了高危肺栓塞患者使用ECMO 治疗效果[2]。该研究回顾性分析了2014 年1 月至2015 年12 月间的180 例高危肺栓塞患者，其中52 例接受了ECMO 治疗。研究发现，未接受和接受了ECMO 治疗的患者，其30 天死亡率分别为48.3%和61.5%（P=0.008）；单纯ECMO 治疗组、ECMO+系统性溶栓组和ECMO+外科血栓切除组的30 天死亡率分别为77.7%、76.5%和29.4%（P=0.004）；并有38.5%接受了ECMO 的患者在住院期间发生了主要出血事件。该研究提示在高危肺栓塞患者中，接受ECMO 治疗可能与相对更差的预后相关，建议ECMO 不作为单独的治疗策略应用，但可以作为外科取栓治疗的一种补充治疗手段。

3 伴有肺血管疾病（PVD）的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者独特的病理生理学特征

近年来，肺动脉高压和PVD 对于HFpEF 患者预后的不利影响已被广为证实，但尚缺乏PVD 对于HFpEF 患者运动耐受能力影响的研究。2018 年Eur Heart J 上发表了一项连续纳入2006 年至2016 年间在梅奥诊所接受了侵入性血流动力学运动试验患者的研究[3]。该研究将161 例HFpEF 患者分为无肺动脉高压组、有肺动脉高压但无PVD 组（即单纯毛细血管后肺动脉高压组，Ipc-PH 组）和有肺动脉高压并存在PVD 组（即混合性毛细血管前和毛细血管后肺动脉高压组，Cpc-PH 组），比较了三组患者在静息状态和运动状态下的血流动力学特征。研究发现Cpc-PH 患者在运动时表现出特有的血流动力学受限的特征，即无法增加心输出量、搏出量减少、右心室收缩功能增强受抑，这些都导致了Cpc-PH 患者有氧运动能力显著受限。针对这一特殊病理生理学特征的干预方法仍需进一步研究。

4 随访期血流动力学参数在肺动脉高压中的预测价值

近年来，许多研究都证实了一些血流动力学参数例如心指数（CI）、右心房压力（RAP）等与肺动脉高压预后间的关系，但绝大部分研究都聚焦于基线（即诊断肺动脉高压时）数据，很少有研究关注随访期（即初始治疗后）这些参数对于肺动脉高压患者预后的影响，这使得目前对于多数指南推荐的RAP ＜8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和CI ≥2.5 L/（min·m2）的治疗目标，支持证据较少。Weatherald 等[4]在Circulation 上发表的一项研究将关注点放在了随访期血流动力学的预后价值上。研究发现首次随访时（在初始治疗后平均4.6个月）右心导管获得的每搏输出量指数（SVI）和RAP 是死亡或肺移植这一复合终点指标的独立预测因子。该研究提示在肺动脉高压患者中SVI 这一参数可能是相较于CI 更为准确的治疗目标。

5 靶向药物在其他类肺动脉高压上的应用

近几十年来，各类靶向药物广泛应用于I 类肺动脉高压，但鲜有其对于其他类肺动脉高压治疗作用的证据。Bermejo 等[5]在Eur Heart J 上公布的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究了西地那非对于瓣膜置换或修复术后患者的治疗效果。结果显示相较于安慰剂组，应用西地那非的患者预后更差，提示这类患者中应避免使用西地那非。

在Eur Respir J 上发表的MELODY-1 研究是一项评估马西替坦治疗Ⅱ类肺动脉高压的Ⅱ期临床试验[6]。结果显示，与安慰剂组比较，马西替坦组并未观察到显著获益，但水肿等不良事件显著增多。该试验提示马西替坦等内皮素受体拮抗剂在Ⅱ类肺动脉高压的治疗上可能无获益。

6 肺动脉高压的病理学研究

相较于特发性肺动脉高压（IPAH），系统性硬化相关肺动脉高压（SSc-PAH）患者的预后通常更差，右心室收缩力和收缩储备功能更为受损。Hsu 等[7]探究了这种差异是否与肌丝功能相关。研究发现SSc-PAH 患者的主要损伤在于肌节功能，但是肌节功能在IPAH 患者中却是增强的。肌节功能的这种不同与右心室收缩力和收缩功能储备相关，并与SSc-PAH 患者更差的预后一致。这也提示，在发生肺动脉高压前，识别系统性硬化（SSc）患者的此类病变对其早期发现和早期干预可能有益。

Fayyaz 等[8]发表在Circulation 上的研究结果可以帮助我们更好地理解心力衰竭患者中肺动脉高压的发病机制。研究发现，虽然在心力衰竭患者中肺动脉高压的发生与整个肺循环血管的血管重塑相关，但肺动脉高压的严重程度更显著相关于静脉和小连接血管内膜的增厚。

7 治疗肺动脉高压的新药物靶点和潜在新药

已知BMPR2 是肺动脉高压的致病基因之一。Dannewitz 等[9]通过结合对超过20 000 个基因的小的干涉RNA(siRNA)高通量筛选以及对肺动脉高压中已知相关的RNA 多队列分析，发现脆性组氨酸三联体（FHIT）可作为一种新的BMPR2 修饰因子。研究发现在PAH 患者中，BMPR2 和FHIT 的表达降低，且FHIT 的降低与内皮细胞以及平滑肌细胞功能不全相关。在Sugen5416/缺氧/常氧小鼠模型中，Enzastaurin 这种药物可以通过上调FHIT 并抑制微小RNA（miR）17-5 抑制上述两种细胞的功能不全，通过改善右心室肥大、心肌纤维化和血管重塑而逆转肺动脉高压。

肺血管重塑可能由血管细胞的代谢重编程引起，这种重编程会增加谷氨酰胺分解和谷氨酸的产生。N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）是神经谷氨酸的主要受体，在血管细胞也有表达，但其在PAH 中的作用尚不清楚。Dumas 等[10]评估了谷氨酸-NMDAR 轴在肺动脉高压中的作用[11]。研究发现在肺动脉高压患者的肺动脉中存在谷氨酸的积聚和NMDAR 的上调和过度活跃，并且该轴处于已知病理生理信号转导途径的交叉点，如PDGF 和内皮素-1 途径，因此指出NMDAR 是潜在的治疗靶点。

针对肺动脉高压的高增殖抗凋亡特征，Chen 等[11]针对两种裂变介体动力学相关蛋白1 的适配器蛋白MiD49 和MiD51 展开了研究。研究发现，MiD49 和MiD51 在肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞中上调，并进而促进了有丝分裂，导致细胞的病理性增殖及凋亡抵抗。而这种上调是通过miR-34a-3p 的表达降低引起的。同时因为循环血液中miR-34a-3p 有所降低，其可作为PAH 的一种新的生物标记物。研究还发现通过抑制miR-34a-3p 或MiD49 和MiD51 可逆转肺动脉高压，为PAH 提供了一个新的可能治疗靶点。