免疫检查点分子与天然免疫稳态调控①

李 葛 韩根成

(军事医学研究院，北京100850)

免疫检查点分子是一类能调控免疫细胞活化，在维持免疫稳态中发挥关键作用的膜表面调节蛋白。最初的研究发现一些表达在效应T细胞上的免疫抑制分子可以使T细胞不过度活化，从而预防自身免疫疾病的发生[1]；因此这类分子在免疫稳态调控中的作用受到人们的重视。但后来的研究发现，免疫检查点分子在肿瘤、慢性病毒感染和胞内寄生菌感染的免疫细胞中也高表达并发挥重要病理性作用[2，3]。目前发现的免疫检查点分子主要有细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)、程序性死亡受体1(Programed cell death protein 1，PD-1)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin and mucin-containing protein 3，Tim-3)、淋巴细胞活化基因3(Lymphocyte-activated gene-3，LAG-3)和带有Ig和ITIM的T细胞免疫受体(T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains，TIGIT)等。2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的詹姆斯·艾利森(James P Allision)和日本的本庶佑(Tasuku Honjo)，以表彰他们在癌症免疫负调控机制尤其是免疫检查点CTLA-4和PD-1的研究中取得的成就。在临床研究中，截至2018年9月已经有7种靶向免疫检查点的抗体被FDA批准用于临床治疗，分别是：2011年CTLA-4单抗ipilimumab，被批准用于治疗恶性黑色素瘤患者[4]；2014年一类PD-1单抗Pembrolizumab，被批准用于治疗恶性的黑色素瘤患者以及表达PD-L1的非小细胞肺癌患者[5]；2015年靶向PD-1的单抗Nivolumab，被批准用于治疗恶性的黑色素瘤患者以及表达PD-L1的非小细胞肺癌患者，且对常规化疗没有反应的癌症患者以及恶性的肾癌患者也有效[6]；2016年，靶向PD-L1的单抗atezolizumab，被批准用于治疗晚期或恶化的、对常规化疗没有反应的尿道肿瘤患者[7]。2017年FDA批准靶向PD-L1的Avelumab和Durvalumab用于治疗尿路上皮癌，并且前者还可以用来治疗默克尔细胞癌，而后者能用于非小细胞肺癌的治疗[8,9]；2018年另一种靶向PD-1的抗体Cemiplimab-RRWLC被批准用于皮肤鳞状细胞癌的治疗[10]。目前，针对免疫检查点的研究越来越受到研究人员的关注。

机体的免疫系统分为天然免疫和特异性免疫(或适应性免疫)系统。天然免疫是机体抗感染、清除异常细胞的第一道防线，能够在第一时间清除危险、保持机体健康。尤其重要的是天然免疫细胞如单核/巨噬细胞、树突状细胞(Dendritic cells，DCs)等作为重要的抗原呈递细胞发挥作用，将加工处理过的危害信息及时传递给T细胞及B细胞，进而激活适应性免疫。天然免疫细胞还包括自然杀伤细胞(Natural killer，NK)、肥大细胞、中性粒细胞、γδT细胞和NKT细胞等等，并且在免疫治疗中的作用也日益受到重视。近年的研究发现多种免疫检查点如Tim-3、PD-1、TIGIT等均在天然免疫细胞中表达，并且影响天然免疫细胞的稳态。Tim-3被发现在鼠的肥大细胞、单核巨噬细胞、DCs、NK、NKT细胞以及支气管上皮细胞中都表达，在人的单核细胞和巨噬细胞中也均有表达[11-16]。目前Tim-3在天然免疫稳态调控中的作用研究较为深入。PD-1作为近年来新发现的一种重要的免疫抑制分子，在T细胞免疫功能干预中的作用已经得到广泛的证实[17]。除此之外研究发现PD-1分子也表达在B细胞、单核/巨噬细胞、NK细胞和DCs等细胞表面，且参与了上述细胞的负性调控过程，其机制及意义是非常值得探讨的问题[18-21]。此外，研究发现T细胞表面的TIGIT和LAG-3分子也表达于NK细胞和DCs等细胞表面，且参与了后者的功能调控[6，22-26]。随着以免疫检查点分子为靶点的治疗策略的深化及拓展，它们在天然免疫应答中的作用正日益受到关注。本综述主要围绕Tim-3、PD-1、TIGIT等免疫检查点阐述其在天然免疫稳态调控中的作用机制及意义，从而为拓展该类靶点的临床应用提供依据。

1 Tim-3分子在天然免疫中的作用

Tim-3在T细胞介导的免疫应答反应中发挥重要作用。例如，研究表明Tim-3表达于终末分化的Th1细胞上，通过与其配体Galectin-9(Gal-9)结合，抑制Th1型细胞因子的分泌，进而诱导T细胞凋亡负向调控T细胞介导的免疫应答[27]；Tim-3在Th17、Tc1细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞上的异常表达与自身免疫性疾病、病毒感染和肿瘤的发生发展密切相关。近年来越来越多的研究表明Tim-3在天然免疫应答中同样发挥着重要的作用。研究表明Tim-3的高表达往往与肿瘤患者的不良预后有关，如在小细胞肺癌中，检测出Tim-3+的患者生存时间显著低于Tim-3-患者[28]；Tim-3在宫颈癌中的表达与肿瘤转移相关[29]；在卵巢癌、脑膜癌、黑色素瘤等肿瘤细胞中也有过表达，并直接促进肿瘤的生长[30-32]；而且研究表明在使用PD-1抗体耐药的患者中Tim-3表达也显著上调[33]。因此，Tim-3可作为一种潜在的独立预后指标，而靶向Tim-3抗体的研发也已经在临床实验中，目前共有13种Tim-3的抗体处于研发中，其中TESARO的TSR-022目前处于Ⅱ期临床实验中，并且现有的研究数据表明，在小鼠的结肠癌模型中，Tim-3抗体与PD-1抗体联合治疗比PD-1抗体单独治疗具有更好的抗肿瘤效果。目前Tim-3引起T细胞耐受的机制相对明确，随着研究的深入，该分子在天然免疫细胞中的作用也越来越受到重视，Tim-3在单核巨噬细胞、DC细胞和NK细胞等细胞上的过度表达被发现与多种临床疾病的恶化密切相关。如在炎症反应中，Tim-3被发现在巨噬细胞、DCs上高表达，并且抑制炎症应答；而Tim-3在巨噬细胞上高表达与肿瘤的发生发展呈正相关。但在天然免疫细胞上的具体作用机制尚不清楚。

1.1Tim-3在单核巨噬细胞上的作用研究 巨噬细胞是体内重要的天然免疫细胞和抗原递呈细胞，其一方面通过识别微环境中的危险因素传递危险信号，同时又可通过应对不同微环境形成不同的活化状态调控免疫反应的方向，是机体调控免疫稳态的关键因素。近期Tim-3被发现参与巨噬细胞的免疫调控，并在自身免疫病、感染和肿瘤中发挥着重要的作用。

在自身免疫性炎症疾病中，Tim-3可能通过负性调控巨噬细胞的功能而影响疾病的进程。如Monney等[12]发现体内给予Tim-3抗体后能增加巨噬细胞的数量和活化的水平并且加重实验性自身免疫性脑脊髓炎的严重性，尽管当时具体的机制尚不清楚。我们实验室的研究发现Tim-3在脓毒血症中的表达或功能异常与体内巨噬细胞的过度活化有关，相应的机制研究发现Tim-3通过抑制TLR4介导的NF-κB信号的活化降低IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎性细胞因子的表达[34]。我们同时过继输入Tim-3低表达和高表达的巨噬细胞到IBD小鼠体内，发现Tim-3高表达的巨噬细胞可以显著抑制肠炎的病理损伤[35]。随后我们又进一步发现在巨噬细胞中Tim-3可以与STAT1分子结合，阻止STAT1的核转位进而阻止STAT1-miR155-SOCS1信号通路介导巨噬细胞M1型的极化[36]。我国马春红团队的研究发现在肝细胞癌患者的外周单核细胞及肿瘤相关巨噬细胞上Tim-3的表达显著升高。Tim-3促进巨噬细胞向促肿瘤的M2方向极化，从而促进肝细胞癌的进展[37]。此外，Zhang等[38]表明在单核巨噬细胞中Tim-3组成性高表达，在经由Toll样受体激活后，单核巨噬细胞表达Tim-3降低，IL-12分泌升高。在抗感染免疫方面，Frisancho-Kiss等[39]研究表明在小鼠感染病毒时，寄居于腹腔、脾脏、心脏中的巨噬细胞快速高表达Tim-3，而将Tim-3信号阻断后，则促使CD80表达下调，炎症反应增强。与此同时，我们实验室的数据表明Tim-3可通过促进Nrf2的泛素化降解来负性调控巨噬细胞对李斯特菌的吞噬及杀伤功能[40]。在肿瘤疾病中，研究发现肿瘤患者单核巨噬细胞上Tim-3的表达被发现与肿瘤的发生发展呈正相关。Li等[41]研究表明在胶质瘤患者外周CD14+单核细胞中Tim-3高表达，Tim-3+单核细胞向M2型极化，且单核细胞上Tim-3的表达与肿瘤细胞呈正相关，Tim-3+单核细胞的高比率对肿瘤患者的死亡和复发有重要的影响。

以上研究表明Tim-3是巨噬细胞稳态调控的关键分子，Tim-3在巨噬细胞上的表达水平变化与疾病的发生、发展密切相关，因而是干预巨噬细胞功能的潜在靶分子。

1.2Tim-3在树突状细胞(DCs)上的作用研究 DCs作为专职的抗原提呈细胞在免疫应答的启动过程中发挥着重要的作用，DCs活化成熟时高表达CD80、CD86和CD40等共刺激分子，为T细胞活化提供第二信号。而Tim-3被发现在DCs的活化成熟过程中发挥着双重的作用。例如，Chiba等[13]发现Tim-3可以与DNA分子竞争性结合高迁移率家族蛋白-1(High mobility group box 1,HMGB1)分子，抑制HMGB1-DNA复合物介导的DC活化，从而抑制DC的抗肿瘤免疫应答，并且使用Tim-3单克隆抗体阻断Tim-3信号后，能够提高机体的抗肿瘤免疫应答，提示Tim-3信号负调控DCs介导的抗肿瘤免疫应答；然而更早的数据表明Tim-3正调控DC的活性。如Anderson等[42]研究表明Tim-3表达于DC细胞上，并且使用Gal-9刺激或激动性Tim-3抗体活化Tim-3信号能够促进LPS诱导的DC细胞的活化。Kanzaki等[43]研究表明在DCs细胞上Tim-3-Gal-9的信号能诱导TNF-α的产生，并且具有剂量依赖效应。综上所述，Tim-3在调节DCs活化中起双重作用,我们推断其机制与Tim-3的表达时相及细胞的活化状态有关，即在活化早期伴随DC细胞活化Tim-3表达升高，细胞因子分泌增加，而在活化后期及持续性活化的状态下Tim-3的持续高表达导致DC细胞的功能耗竭。即Tim-3在DCs中的作用可能是依据所处的环境决定的，在不同的微环境下Tim-3可能通过募集不同的信号接头蛋白发挥不同的作用。

1.3Tim-3在肥大细胞上的作用研究 肥大细胞在免疫调控中也发挥着重要作用。肥大细胞中Tim-3的表达多与炎症相关，如慢性牙周炎患者中，Tim-3+肥大细胞的表达量与牙周炎炎症的严重程度呈正相关[44]。而研究表明Tim-3可以刺激肥大细胞上Th2型细胞因子介导的炎症应答，进而影响体内免疫应答的平衡，如Li等[45]研究表明Tim-3可以刺激肥大细胞产生Th2型细胞因子，并且使用Tim-3抗体可以减缓哮喘的炎症反应；Kearley等[46]发现在小鼠气管病变之前给予Tim-3单克隆抗体可以显著减少呼吸道的敏感性和Th2应答，与此同时Th1应答增加；Nakae等[47]研究发现Tim-3在肥大细胞上的表达在使用IgE和抗原刺激后能够上调，并且增加Th2型细胞因子的分泌。相反地，Frisancho-Kiss等[39]表明阻断Tim-3信号后导致肥大细胞CD80表达减少，并且增加Th1型免疫应答，提示Tim-3的活化改变了肥大细胞的表型和活性。尽管细致的机制尚不完全清楚，以上系列实验表明Tim-3可能部分通过促进肥大细胞分泌Th2型细胞因子，促进Th2型免疫应答。最新的实验发现某些因素影响肥大细胞表达Tim-3。如Kim等[11]研究发现TGF-β1可以导致肥大细胞系HMC-1中Tim-3 mRNA水平增加。

1.4Tim-3在NK细胞上的作用研究 NK细胞作为重要的天然免疫细胞，在防治病毒感染和肿瘤中发挥着重要的保护作用。NK细胞功能的发挥受到其表面抑制性和活化性受体的双重调控。而近期的数据表明Tim-3参与了NK细胞的活性调控。Ndhlovu等[14]研究表明多种细胞因子如IFN-α和IL-12与IL-18结合或IL-12与IL-15结合均能诱导NK细胞高表达Tim-3，并且NK细胞分泌IFN-γ水平和细胞毒作用大小均与NK细胞高表达Tim-3有关。Gleason等[48]研究表明使用Gal-9刺激后导致NK细胞活化并促进IFN-γ的分泌，并且NK细胞上调Tim-3的表达。因此，Tim-3可能作为NK细胞成熟和发挥作用的一个标志。然而，Ju等[49]的研究表明Tim-3信号在NK细胞活性中发挥抑制作用，数据表明在慢性肝炎患者中Tim-3在NK细胞上表达上调并且抑制NK细胞的功能，使用抗体阻断Tim-3信号后NK细胞功能得到恢复；与其一致，Li等[41]研究也发现在胶质瘤患者中外周NK细胞高表达Tim-3，并下调NK细胞分泌IFN-γ的能力，且与Ki-67+肿瘤细胞的比率呈正相关。还有其他的研究在晚期胃癌、肺腺癌和晚期黑色素瘤患者外周血中NK细胞也发现了Tim-3的高表达，并且Tim-3的表达与NK细胞的耗竭相关[32，50，51]。这些数据表明Tim-3在NK细胞上具有相反的作用。尽管Tim-3可能是NK细胞活化的标记，但过度表达的Tim-3又能抑制NK细胞的功能，这与我们上面总结的关于Tim-3在DC细胞上的作用模式一致。

最近的数据表明在慢性病毒感染中NK细胞上Tim-3的表达伴随NK细胞的功能抑制。Finney等[52]发现从慢性HIV患者分离出来的NK细胞上过表达Tim-3，并且与未感染HIV的对照者分离出的NK细胞相比显著减少对TLR刺激的应答，同时经过6个月的抗逆转录病毒治疗后，NK细胞的活性均得到了恢复。这些数据表明慢性HIV感染可以增加NK细胞表面Tim-3的表达并且与NK细胞表型的功能异常相关。但在慢性病毒感染中NK细胞上Tim-3表达是如何影响其功能的还需要进一步的研究。

1.5Tim-3在其他天然免疫细胞的作用研究 研究表明，其他的天然免疫细胞(上皮细胞、γδT细胞和NKT细胞)也有Tim-3的表达，并且Tim-3在其中的作用均为抑制作用[15，53，54]。如Wu等[16]研究表明，在小鼠中Tim-3表达于血管内皮细胞上，体外实验表明内皮细胞上Tim-3通过与B16细胞上受体结合，导致NF-κB活化，进而导致肿瘤细胞耐受，进一步的研究表明Tim-3促进血液中B16细胞的存活，增加了肺部转移结节的数量，因此，阻断Tim-3信号可能有助于预防转移。

2 PD-1分子在天然免疫中的作用

PD-1是近年来新发现的一种重要的免疫抑制分子，属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，为CD28超家族成员，最初由Tasuku Honjo研究组从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤中克隆得来[55]。PD-1一般表达在T细胞和B细胞表面，最近的研究表明PD-1也表达于单核细胞、NK细胞和DCs表面。PD-1有两个配体，分别是PD-L1和PD-L2，都属于B7家族蛋白，PD-L1起初发现表达于抗原呈递细胞如巨噬细胞和DC表面[56]。在正常生理情况下，T细胞活化过程中，PD-L1组成性的表达在抗原呈递细胞表面，与T细胞表面的PD-1相互作用维持T细胞的免疫稳态。后来发现在许多肿瘤环境中，肿瘤细胞也高表达PD-L1分子，与肿瘤浸润T淋巴细胞表面的PD-1分子结合下调T细胞活性，进而使得肿瘤逃避免疫系统的杀伤。因此，近年批准的靶向PD-1或PD-L1的抗体多用于治疗肿瘤。研究发现除肿瘤外PD-1/PD-L1信号通路在慢性病毒感染、自身免疫性疾病中也扮演重要角色[57]。目前的研究多聚焦于PD-1/PD-L1对T细胞功能的影响，近来随着PD-1/PD-L1对DC、NK等细胞调控作用研究的深入，人们发现该通路对天然免疫稳态的影响也不容忽视。

如前所述，DC作为一种抗原递呈细胞在天然免疫应答中发挥着重要的作用。研究发现在脓毒血症模型中，成熟DCs表达多种共刺激分子，但其启动T细胞免疫反应的能力较对照组DCs减低，进一步研究发现，脓毒血症模型中DCs表面高表达PD-1，从而表现为免疫耐受性，不能够有效激活T细胞产生免疫应答反应[58]。目前已经有研究表明在慢性感染和肿瘤中PD-1信号负调控NK细胞的功能活性。例如，感染单核疱疹病毒的患者其NK细胞异常高表达PD-1，并减少IFN-γ和TNF-α的分泌，同时抗感染能力显著降低，而阻断PD-1信号后，NK细胞的功能得到恢复[59，60]；健康人外周血25%的NK细胞上都表达PD-1。有报道显示在卵巢癌患者外周血NK细胞上PD-1的表达显著上调，同时NK细胞功能耗竭，而使用PD-1抗体治疗后，能够增加NK细胞的细胞毒作用[61，62]。Ray等[63]表明，pDCs上表达的PD-L1与NK细胞表达的PD-1结合，导致NK细胞功能耗竭，使用PD-L1的抗体阻断后，可以恢复NK细胞的活性；同样，在小鼠模型中，NK细胞上表达的PD-L1通过与DCs上PD-1结合负调控DCs的活性[64]。而最新的研究发现，在头颈癌患者中被激活的NK细胞表面会表达PD-1受体，同时释放大量的IFN-γ，而IFN-γ会上调肿瘤细胞的PD-L1的表达，从而通过PD-1/PD-L1轴来使激活的NK细胞失去杀伤功能，而体外实验也证明了表达PD-1受体的NK细胞在与PD-L1配体结合后，其激活状态会被消除[65]。因此，靶向NK细胞的免疫疗法，为当前一些肿瘤的治疗提供了一个新的策略，而这也可能是临床靶向PD-1抗体治疗有效的另一潜在机制[66，67]。

而最近的研究表明PD-L1+中性粒细胞可通过细胞-细胞直接接触的方式抑制T细胞功能[68]。也有研究发现，在脓毒血症免疫抑制阶段，中性粒细胞PD-L1表达水平与疾病严重程度呈正相关。有文献表明阻断PD-1/PD-L1通路后能够增强NKT介导的抗肿瘤免疫应答[69，70]，也有研究发现PD-1表达于γδT细胞上，并且导致γδT细胞的耗竭，而使用抗PD-L1的抗体阻断后能恢复γδT细胞的功能[71，72]，其中具体的机制仍待进一步的研究。

3 其他免疫检查点分子在天然免疫调控中的作用

TIGIT基因位于人类第16号染色体，是2009年新发现的由244个氨基酸组成的Ⅰ型跨膜蛋白，包含免疫球蛋白可变区(IgV)、跨膜区和免疫受体酪氨酸基序(ITIM)区域。TIGIT分子主要表达于T细胞和NK细胞上。如研究发现TIGIT高表达在活化的Treg细胞以及Th1和Th17细胞上，抑制后者的免疫应答。目前人们对TIGIT在NK细胞上的抑制作用关注较多。例如，Stanietsky等[73]发现NK细胞表面的TIGIT分子可通过其ITIM区域直接抑制NK细胞活性，进一步的研究发现，是通过ITIM基序招募Grb2和SHIP1抑制NK细胞的颗粒酶分泌和细胞毒作用。在小鼠急性肝损伤模型中，NK细胞上的TIGIT表达上调，抑制NK细胞活化从而保护肝损伤；阻断TIGIT与PVR相互作用后，这种保护作用消失，进一步说明了TIGIT的抑制功能[74]。最近田志刚教授的研究表明，在荷瘤小鼠和结肠癌患者中，TIGIT与NK细胞的耗竭相关，阻断TIGIT可以阻止NK细胞的耗竭并促进一些荷瘤小鼠模型中NK细胞依赖的肿瘤免疫[75]。另外的研究也表明阻断TIGIT能够逆转NK细胞耗竭从而促进肿瘤的清除，并延长小鼠的生存周期，而这一过程是不依赖于适应性免疫系统的，但却能促进适应性免疫应答[76]。除了发现TIGIT对NK细胞的抑制作用外，Yu等[77]发现TIGIT与DC细胞表面的PVR结合，能够刺激IL-10的分泌，同时抑制IL-12、IFN-γ等促炎因子的产生，诱导耐受性DC细胞，从而抑制T细胞活化。

LAG-3是另一重要的免疫共抑制分子，主要表达在活化的T细胞表面，与CD4分子结构相似，且能与主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子高度结合，负向调节T淋巴细胞的增殖和功能，维持其内环境的稳定。近期研究表明LAG-3也表达于NK细胞表面，但其对NK细胞的调节功能尚不清楚，还需进一步的研究。但有研究显示，LAG-3敲除小鼠的NK细胞显示出杀伤肿瘤靶标的功能缺陷，而MHCⅠ类错配细胞的裂解不受LAG-3缺失的影响[78]。此外，使用抗LAG-3抗体或可溶性LAG-3蛋白阻断LAG-3信号后对人NK细胞的细胞毒性没有影响[79]。因此，还需要进一步研究LAG-3对NK细胞的具体功能机制。而早期的研究报道在浆细胞样树突状细胞(pDCs)上存在LAG-3分子的高表达，在体内，LAG-3缺失小鼠pDCs比野生型小鼠pDCs在TLR9应答中显示更强的增殖能力[25]。

CTLA-4与抗原呈递细胞表面配体B7在T细胞的激活中起负性调节作用[80]。研究发现CTLA-4不仅表达于NK细胞上，并且能够通过调节T细胞应答间接影响NK细胞的功能。例如，CTLA-4被发现表达于活化的小鼠NK细胞上，其与B7-1的结合抑制了成熟DCs对IFN-γ的反应[81]。而研究表明抗CTLA-4抗体疗法是通过阻断抑制性CTLA-4+Tregs或恢复CTLA-4+T细胞功能间接改善NK细胞的功能[82，83]；与其结果一致，CTLA-4+调节性T细胞抑制了抗EGFR单抗(cetuximab)治疗的头颈癌患者的NK细胞的细胞毒性[84]。上述结果表明CTLA-4对天然免疫的调控在治疗肿瘤中也发挥着关键作用，尽管其中的机制需进一步研究。

4 展望

目前针对免疫检查点分子的阻断治疗已经成为研究热点，抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体利用拮抗免疫系统的刹车系统来对抗癌症，其临床的成功应用为免疫相关疾病疗法指明了一个新的方向。目前人们对免疫检查点分子在T细胞上的作用机制研究相对清晰。近来越来越多的研究表明免疫检查点分子在天然免疫稳态调控中也发挥至关重要的作用且能够直接或间接地影响后续的适应性免疫应答，因此这也是一个需要引起重视的研究领域。

尽管目前的研究显示免疫检查点分子调控天然免疫稳态，且可能影响免疫治疗的效果，但尚缺乏系统的研究，具体问题包括：①免疫检查点分子诱导天然免疫细胞耐受的机制尚不十分清楚。如PD-1/PD-L1诱导DC、NK等耐受的机制还需要进一步的探讨。②免疫检查点分子的动态表达与天然免疫细胞功能变化之间的关系也需要进一步明确，如Tim-3分子在DC细胞上的功能是否具有微环境特异性需要阐明。③用抗体等制剂的免疫治疗中，制剂对天然免疫应答的影响尚缺乏系统的研究,等等。

靶向免疫检查点分子的干预策略已经给肿瘤等免疫相关疾病的治疗带来了新的希望。阐明这类分子对天然免疫应答的作用，对系统认识免疫稳态调控机制，拓展及深化免疫检查点分子的临床应用具有重要的理论及现实价值。