非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者早期（12小时内） 侵入治疗及适应证的选择——VERDICT随机试验结果的解读

唐熠达，陈静

作者单位： 100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 心内科

既往Meta分析显示，对于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）患者，在死亡或心肌梗死的复合终点方面，常规侵入治疗策略比保守治疗策略更有益[1-3]；然而侵入性治疗的最佳时机尚不清楚。2009年Mehta等[4]在《新英格兰医学杂志》上发表的急性冠状动脉综合征（ACS）介入治疗时机研究（TIMACS研究）是探索侵入治疗时机的大规模随机对照研究，具有重大意义。基于此研究结果，2014年美国心脏协会及2015年欧洲心脏病学会NSTE-ACS管理指南均推荐对中、高危NSTE-ACS患者行侵入性治疗，但治疗时机取决于患者疾病的危险程度[4-5]。2017年发表在《柳叶刀》杂志的一项Meta分析表明，对于整体NSTEACS人群，早期侵入治疗并不能降低总死亡率[6]。指南建议对极高危NSTE-ACS患者（血流动力学不稳定或心原性休克；危及生命的心律失常或心脏骤停）选择紧急侵入治疗策略（＜2小时）（Ⅰ，C）；建议对具有至少1条高危标准患者（肌钙蛋白升高，心电图缺血性动态改变或者GRACE评分＞140分）选择早期侵入治疗策略（＜24小时）（Ⅰ，A）；对具有至少1条中危标准的患者[糖尿病；肾功能不全：估算肾小球滤过率＜60 ml/（min·1.73m2）；左心室射血分数 （LVEF） ＜ 40% 或慢性心力衰竭；早期心肌梗死后心绞痛；近期行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）；有冠状动脉旁路移植术史；109分 ＜ GRACE 评分＜ 140分或非侵入性检查时复发心绞痛或缺血]选择延期侵入治疗策略 （24～72小时）（Ⅰ，A）；对低危患者建议在决定有创评估之前先行无创检查 （首选影像学检查）以寻找缺血证据（Ⅰ，A）[7]。TIMACS研究6个月的主要研究终点（死亡、心肌梗死或卒中）在早期侵入治疗组（＜24小时，平均14小时）及延迟侵入治疗组（＞36小时，平均50小时）差异无统计学意义，但亚组分析表明高危患者（GRACE评分＞140分）早期侵入治疗组明显获益[4]。该研究早期侵入治疗组平均时间为14小时，较以往其他研究早期侵入治疗组中位治疗时间长，不能证明更早期侵入治疗能否带来主要研究终点获益。VERDICT研究为旨在研究更早期侵入治疗（＜12小时）能否获益的大规膜、多中心、随机对照临床研究，其研究结果为后续NSTE-ACS管理指南如何推荐侵入治疗时机提供了重要依据[8]。

1 VERDICT研究

1.1 入选及排除标准

主要入选标准：（1）年龄≥18岁。（2）临床怀疑ACS并且至少符合以下条件中1条：①心电图提示新发心肌缺血（新发两个相邻导联ST段水平或下斜型压低≥0.05 mV或者在R波为主或R/S＞1的两相邻导联中T波倒置＞0.1 mV）；②肌钙蛋白升高。

排除标准：（1） 妊娠女性。（2）患者无法理解试验信息。（3）患者有急诊冠状动脉造影指征（极高危NSTE-ACS患者：充分药物治疗持续存在心肌缺血，血流动力学不稳定或者出现危及生命心律失常，急性心力衰竭，机械并发症，心脏骤停）。（4） 预期生存期＜1年。（5） 不能耐受抗血小板治疗、肝素治疗、X线照射。

1.2 试验设计

2010年11月至2016年6月，哥本哈根9家医院总共有2 147例患者符合入组条件并同意入组试验。受试者按1：1比例被随机分为早期侵入治疗组（＜12小时，n=1 075）和延迟侵入治疗组（48～72小时，n=1 072）。研究鼓励完全血运重建，但不是强制的。如果冠状动脉造影结果提示冠状动脉病变不适合侵入治疗，需评估冠状动脉旁路移植术指征并在1～2周内完成冠状动脉旁路移植术。主要终点为复合终点（全因死亡，非致死心肌梗死，再发心肌缺血住院或者心力衰竭住院）。次要终点：（1）住院期间侵入性治疗并发症[侵入性治疗相关死亡，出血（BARC定义）[9]，非致死性心肌梗死，卒中或再发心肌缺血]。（2）随机后任何时间发生以下任何事件：死亡，非致死性心肌梗死，再发心肌缺血，再次血运重建或心力衰竭住院。

1.3 VERDICT研究的结果

两组患者中位随访时间为4.3（四分位距：4.1～4.4）年。早期侵入治疗组和延迟侵入治疗组两组患者间主要终点事件的发生率差异无统计学意义（27.5% vs 29.5%，HR=0.92，95%CI：0.78～1.08，P=0.290）。对GRACE风险评分＞140分患者进行亚组分析，发现早期侵入治疗组较延迟侵入治疗组改善了主要终点结局（HR= 0.81，95%CI： 0.67～1.01，P=0.023）。两组次要终点在患者住院期间差异无统计学意义，在随访过程中发现早期侵入治疗组较延迟侵入治疗组明显降低了非致死性心肌梗死发生率（8.4% vs 11.2%，HR=0.73，95%CI ：0.56～0.96，P=0.025）。

2 VERDICT研究的临床意义

以往有关NSTE-ACS患者行侵入性治疗时机的研究，往往受限于小样本，仅为亚组分析、Meta分析及非严格随机对照等。VERDICT研究早期侵入治疗组中位治疗时间为4.7小时，较TIMACS研究早期侵入治疗组中位治疗时间为14小时明显提前，在中位随访时间为4.3年的长期随访中，未能证明更早期侵入治疗能带来长期的主要终点获益，这与既往研究及现有指南推荐相一致，不过本研究也同样证明了在GRACE评分＞140分的高危NSTE-ACS亚组患者中，早期侵入治疗能带来明显的主要及次要终点获益，同时证明了更早期侵入治疗（＜12小时）在高危NSTE-ACS患者人群中的安全性。