5-羟色胺再摄取抑制剂在缺血性脑卒中中的应用及机制研究进展

李策，张备，白玉龙

复旦大学附属华山医院康复医学科，上海市200040

脑卒中是导致永久残疾的主要原因之一，其中脑梗死占80%。现有的神经保护药物并不能有效减轻脑缺血损伤[1]。组织纤溶酶原激活物被认为是目前最有效的减轻脑缺血损伤的药物，但其有限的治疗时间窗使得只有少数患者能够得到及时治疗。

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再摄取抑制剂(serotonin selective reuptake inhibitors,SSRⅠs)是治疗抑郁和焦虑的一线药物。氟西汀被认为是改善脑卒中后抑郁的有效药。近年的临床研究发现[2]，这些药物在促进脑卒中后神经再生、神经可塑性和神经功能恢复中具有显著的效果。SSRⅠs在多种神经系统疾病中可以产生保护作用。增加内源性5-HT的释放与行为运动的增加有关[3]。氟西汀在急性期可通过阻断离子通道，增强能量代谢，释放神经营养因子产生神经保护作用；在脑卒中康复过程中，通过神经营养因子改善脑可塑性，促进功能恢复[4]。

1 临床应用

1.1 改善卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)

至少1/3脑卒中患者会发生PSD[5]。PSD延缓运动功能恢复，增加死亡率[6]。氟西汀促进脑卒中后的恢复可能得益于抑郁的减轻[7]，因为抑郁与不良预后相关，也会加重残疾和住院时间[8]。

1.2 改善运动功能

近年来，关于SSRⅠs改善脑卒中后运动功能的研究逐渐增多。FLAME试验入组113例脑梗死后5～10 d患者，量表筛查排除存在抑郁的患者，Fugl-Meyer评定量表(Fugl-Meyer Assessment,FMA)评分发现，服用氟西汀3个月后，脑梗死患者运动功能较服用安慰剂的患者明显提高[9]。该项研究未进行后续随访，不清楚是否会有持续性运动功能改善。Mead等[10]的Meta分析显示，应用多种5-HT激活类药物(氟西汀、西普酞兰、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀)，伴或不伴抑郁的脑卒中患者运动功能和损伤程度都有所改善，伴有抑郁的患者更加明显；SSRⅠs类药物的应用也与减少患者对看护者依赖性有关。但试验存在很大异质性和方法的局限性。非抑郁患者长期应用氟西汀对运动功能改善与安慰剂并无显著性差异[11]。健康人每天服用氟西汀20 mg，对运动执行并无影响，但会对皮层兴奋性产生使用依赖性增强效果[12]。矛盾的结果可能与临床试验设计、样本量、统计分析方法有关，还需进一步规范的大样本临床试验证实。

20%接受抗抑郁药物(主要是SSRⅠs)治疗的脑出血患者，住院期间功能恢复较快，但出院后功能恢复会更慢，研究者认为这是由于20.4%患者出院后没有继续服用SSRⅠs所致[13]，但也有可能SSRⅠs对脑出血后运动功能的恢复不利。

2 改善脑卒中后运动功能的机制

2.1 激活患侧皮层

功能磁共振成像发现[7]，脑卒中患者应用少量氟西汀可以表现出使用依赖性患侧皮层激活，改善手指敲击试验的表现，增加抓握强度。患侧敏感化/健侧抑制调节也是SSRⅠs促进脑卒中后运动功能恢复的机制之一，此外还有皮层重组和M1定位投射的改变[14]。动物实验表明，氟西汀能促进神经保护和神经再生作用蛋白的表达，减轻脑缺血后损伤，抑制脑卒中后健侧脑区高兴奋性和减轻炎症[15-16]。对运动功能损伤的脑卒中患者，氟西汀可以增强患侧前运动皮层兴奋性，降低健侧半球兴奋性。如果在脑前肢区缺血后1 d开始训练，小鼠的抓握能力可以完全恢复；如果延迟7 d训练，则恢复不完全；但如果在缺血后24 h内服用氟西汀，即使延迟7 d进行训练，抓握能力也可以完全恢复[17]。氟西汀可以最大程度维持对训练的反应性，机制可能涉及减少健侧运动前皮层抑制性中间神经元的表达，改善双侧大脑半球对运动控制的不平衡，而不是通过影响梗死体积或细胞死亡发挥作用。氟西汀可以减轻3-硝基丙酸诱导的急性缺血性脑卒中，低剂量(每天2.5 mg/kg)比高剂量(每天10 mg/kg)更有效[18]。单次给予帕罗西汀可以提高运动功能，诱导前感觉运动皮层的高兴奋性[19]。长时间给予帕罗西汀(20 mg/d，共30 d)可导致前感觉运动皮层兴奋性降低，但仍可以提高运动能力[20]。

2.2 5-HT及其受体

服用单剂量SSRⅠs可以增加基底节、丘脑、下丘脑、黑质、海马背侧、视皮层、听皮层和顶叶皮层细胞外5-HT水平。脑卒中患者服用氟西汀20 mg，可增加偏瘫侧上肢主动肌和拮抗肌的活动，可能是5-HT对大脑和脊髓的广泛影响[21]。氟西汀发挥神经保护作用通过5-HT1/2受体依赖性途径[22]。但抑制5-HT1和5-HT2受体并不影响氟西汀抑制白细胞介素(interleukin,ⅠL)-1β诱导的前运动皮层神经元凋亡的效果，氟西汀的神经保护作用可能并不完全通过5-HT1/2受体[23]。

2.3 自主神经系统

SSRⅠs可调节脑血流，调节肾上腺素能神经系统功能[24]。急性期外周给予SSRⅠs(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林)，可以抑制交感神经兴奋性，引起心脏自主神经功能改变，造成这种现象的原因很可能是通过中枢机制[25]。但目前并不清楚SSRⅠs诱导中枢交感神经抑制和心血管自主神经功能的改变是否与人类脑卒中后功能的恢复和预防心血管事件再发有关[24]。

2.4 信号通路和神经营养因子

小鼠短暂性脑缺血术后1 h和12 h后，腹腔注射氟西汀40 mg/kg可以减轻神经缺损和神经凋亡，抑制ⅠL-1β、Bax和p53的表达，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的水平[23]。氟西汀可诱导海马齿状回血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表达，应用VEGF抑制剂可以消除SSRⅠs的效果[26]。服用抗抑郁药物的患者，血清中存在高水平VEGF[27]。SSRⅠs还可促进海马区神经细胞增生和神经营养因子表达[28]。这种SSRⅠs诱导的海马神经营养因子和抗抑郁因子的表达与对小鼠行为的有益影响相关。SSRⅠs介导的神经细胞增生有助于脑缺血后结构和功能的恢复，新生神经元可以从生成的脑区迁移到受损脑区[29-30]。长期应用氟西汀可以上调脑内环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMPresponsive element-binding protein,CREB)水平和磷酸化水平[31]。CREB是一种转录因子，促进细胞存活、能量代谢和再生相关的基因表达[32]。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是受CREB调节的蛋白之一。氟西汀可以增加BDNF的水平[33]，还可以通过调节低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor-1α,HⅠF-1α)和血红素氧合酶-1(heme oxygense-1,HO-1)表达[15,24]，保护低氧导致的脑组织损伤。氟西汀促进运动功能恢复还可能通过增加突触间隙神经递质的含量，增强信息传输，进而引起谷氨酸兴奋性输入增加，激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，引起细胞内连锁反应事件[34]。

2.5 舒张脑内小动脉

氟西汀可引起脑缺血大鼠脑表面小动脉直接、快速有力的舒张，并恢复血栓性小动脉血流；该作用与5-HT无关，对阿托品和一氧化氮(nitric oxide,NO)合酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲基酯敏感，提示可能通过毒蕈碱样受体和NO受体发挥作用。氟西汀使培养的脑内皮细胞内Ca2+水平升高，并介导NO释放，增强内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric-oxide synthase,eNOS)和热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)90水平，促进HSP90-eNOS相互作用[35]。

2.6 抑制炎症因子

大鼠脑缺血后8～10 d注射氟西汀20 mg/kg共10 d，可以减轻炎症，降低神经元丢失，促进大鼠存活和神经功能恢复，增强神经再生；在不减少成熟神经元数量的前提下，阻止海马齿状回早期神经干细胞病理性募集[36]。氟西汀可以抑制脑缺血大鼠炎症凋亡因子水平，防止脑细胞存活必需的有机胺类丢失[37]。大脑中动脉栓塞大鼠静脉给予氟西汀可以减低脑梗死体积，减轻神经功能缺损，机制可能是抑制小胶质细胞激活和中性粒细胞渗透[16]。小胶质细胞释放谷氨酸和D-丝氨酸，是神经存活研究中最重要的因子。氟西汀可以降低脂多糖诱导的小胶质细胞释放谷氨酸和D-丝氨酸，氧糖剥夺的皮层神经元与氟西汀预处理的脂多糖激活小胶质细胞共培养，发现皮层神经元有更高的存活率[38]。SSRⅠs可通过抑制小胶质细胞和中性粒细胞减轻炎症，保护缺血神经元[10]。

2.7 促进神经元再生

小鼠局灶性脑缺血后予氟西汀10 mg/kg治疗4周后，促进新生细胞在缺血海马中的存活，空间记忆损伤减轻；阻断氟西汀对缺血引起的空间认知障碍的有益作用会干扰海马神经细胞的再生[39]。成年脑缺血大鼠长时间(14～28 d)予氟西汀治疗与短时间(1～5 d)相比，有助于增加海马神经元数量，SSRⅠs增加神经再生的作用与SSRⅠs发挥抗抑郁效果并行[40-41]。大鼠脑卒中1周后予氟西汀治疗，发现脑室下区和齿状回神经干细胞数量增多，增加齿状回新生细胞树突的复杂性；但不影响新生细胞的存活和分化，对脑卒中后感觉运动功能恢复并没有明显影响[42]。另一项研究显示[43]，脑卒中后持续氟西汀治疗对细胞增生没有影响，但可以增强海马区新生神经元的存活。持续氟西汀治疗并不能逆转年龄因素对齿状回细胞增生的干扰，尽管氟西汀可以增强脑卒中大鼠齿状回神经再生，但与行为学恢复效果并不一致[44]。矛盾结果可能与氟西汀的剂量、给药方法或动物品种有关，尚需进一步研究验证。

正常大鼠给予氟西汀、辛伐他汀和抗坏血酸，可以显著增加神经再生(19倍)，单独应用氟西汀的效果则是对照组的10倍。大鼠脑卒中20～28 h后予氟西汀、辛伐他汀和抗坏血酸药物治疗，31 d后，大鼠神经功能明显提高[45]。这三种药物的联合使用已被授予专利。与物理治疗相比，氟西汀与辛伐他汀联合应用对促进脑缺血大鼠功能恢复有轻微优势。

SSRⅠs可以激活神经元、星形胶质细胞和浦肯野细胞表面的5-HT2B受体[46]。星形胶质细胞在脑神经元的代谢过程中起主要作用，氟西汀通过作用于5-HT2B受体增强这种代谢过程[47]；缺少5-HT2B受体，氟西汀增强神经再生的效果消失[48]。

但也有研究提出不同观点。大鼠局灶性脑缺血后，与未治疗的大鼠相比，氟西汀治疗4周功能恢复的程度不变[49]。氟西汀在脑缺血7 d前和28 d内对大鼠感觉运动恢复无影响[50]。尚需进一步试验进行验证。

3 预防脑卒中再发

脑梗死后1年内的再发生率约12%，5年内再发生率增加到30%左右[51]，导致更加严重的残疾和更高的死亡率。降低脑缺血的再发生率显得十分重要。急性脑梗死患者氟西汀治疗90 d，患者收缩压、血总胆固醇、低密度脂蛋白和糖化血红蛋白含量明显降低；随访3年，脑梗死再发率降低[52]。另一项研究也发现[53]，应用SSRⅠs的脑卒中患者具有更低的再发风险。

4 潜在风险

SSRⅠs最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹痛、腹泻、焦虑、失眠、躁狂、头痛、头晕、疲劳、震颤、锥体外系症状、口干、出汗、体质量减轻或增加、性功能障碍和皮肤反应[54]。氟西汀可降低癫痫发生阈值，增加脑卒中后癫痫发生的频率[55]。SSRⅠs与癫痫发作、胃肠道反应和出血、低钠血症有关，主要发生在治疗的前4周[10,53]。其他潜在的副作用包括心电图改变(QTc间期延长)、血清素综合征。建议脑卒中后在有限的时间内服用SSRⅠ类药物[56]。氟西汀治疗可以产生轻微的一过性体质量下降。服用氟西汀40 mg/d，持续16 d，常规饮食与高脂饮食的摄入量分别减少18.5%和14.3%[57]。脑卒中患者服用氟西汀10～40 mg/d持续12周，平均体质量下降6.8 kg[11]。我们目前的研究也发现，大鼠脑缺血后予氟西汀治疗，体质量明显低于对照组(未发表)。SSRⅠs对存在心脏疾病或急性冠脉综合征患者的影响有争议，因为它们既有可能通过抑制血小板聚集而改善心脏疾病预后，又有可能通过增加出血或心律失常的风险而恶化预后[58]。

5 小结

同一种抗抑郁药会对不同脑区产生不同的调节效果，与给药剂量、给药方法和给药时间有关。对SSRⅠs改善运动功能的机制研究较多，但目前尚无统一的定论。SSRⅠs治疗能否改善脑卒中后运动功能目前尚存在不同观点。基于现有研究，我们认为，至少短期内，SSRⅠs对促进脑卒中后运动功能的恢复有益。目前一个针对该问题的多中心、平行、大样本、随机对照临床试验正在全球范围内进行，英国的FOCUS试验将于2018年底完成患者入组和随访，澳大利亚和越南的AFFⅠNⅠTY试验以及瑞典的EFFECTS试验预计将于2020年完成患者入组和随访，相关研究结果将分别进行独立分析和荟萃分析后发表。这三项研究有望为氟西汀在脑卒中后运动功能康复中的作用提供最准确的数据[59]。