我院2017年儿科住院患儿用药情况及不良反应分析

李 忻，崔海珍，关丽英（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

适宜儿童的制剂缺乏，儿童用药说明书信息缺乏，儿科用药指南、标准缺乏，临床用药供应不足等是目前我国医疗机构儿童用药面临的四大问题。儿童药物匮乏，成人药物滥用等，导致儿童安全用药已经成为一个社会问题。《2016年儿童用药安全调查报告白皮书》显示：因为用药不当，中国每年有约3万儿童陷入无声世界，造成肝肾功能、神经系统等损伤者更是难以计数，儿童有特殊的生理状态，儿童有特殊的药代动力学以及毒理性，因此儿童用药安全已经成为全球面临的严峻问题。儿童不合理用药是导致儿童用药风险的重要因素之一[1-3]。近年来全球儿童门诊处方中超说明书用药的发生率为19% ～ 26%，在我国儿科不合理用药的现象也普遍存在，超说明书用药存在一定风险和法律问题。因此，规避超说明书用药的潜在风险很有必要[4]。据统计超说明书用药发生率，处方为43.90%，用药医嘱为40.20%[5-7]。适应证、给药剂量、年龄、给药方式等超说明书用药现象在临床上较普遍。本研究对我院2017年儿科住院销售排名前10位的药品用药情况进行调查和分析，为促进儿童合理用药、保障用药安全提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据采集

检索我院信息系统（HIS），提取2017年1月1日-12月31日期间儿科住院销售的全部药品，除去抗菌药物、药物溶媒（0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液等），选取使用数量排名前10位药品的住院病例，共计13 294例。对其适应证、给药剂量、给药频次、给药途径、溶媒及溶媒量、配伍禁忌等情况进行统计分析。同时对2017年1月1日- 2017年12月31日期间上报国家药品不良反应监测中心的28例中使用相关药品的ADR/ADE的适应证、给药剂量、给药频次、给药途径、溶媒及溶媒量、配伍禁忌等进行统计分析。患儿用药信息应用Excel数据处理系统进行相关数据分析。

1.2 判断标准

查阅各药品最新版说明书，对用药人群（未提及儿童用药信息，年龄）、适应证、给药剂量（±20%）、用法（给药次数，给药途径）、未冲管（续接有配伍禁忌）、滴速（说明书明确标明）等方面存在的不合理用药情况进行统计分析。不合理用药判断标准[8]：1）适应证：医嘱诊断不符合药品说明书标注的适应证，判为超适应证用药。2）给药剂量：超出说明书规定剂量±20%，视为超给药剂量用药。若提及可予儿童使用，却未注明具体用法用量，如“儿童使用前请咨询医师或药师”、“儿童用药酌减”、“儿童应在成人监护下使用”等情况不判断为超说明书用药。3）用法：如给药频次超过或少于说明书限定次数或给药途径与药品说明书不符，视为超说明书用药。4）用药人群：说明书标明“儿童未进行该项试验且无可靠参考文献”或“无儿童用法”的记录；药品说明书中未提及可予儿童使用或低于说明书限定的年龄者，均视为超年龄用药。5）冲管：使用的其他用药与分析药品存在配伍禁忌证，在两药续接时未冲管，视为不合理用药。6）滴速：说明书中明确标明滴速或缓慢滴注而在医嘱中未标明，视为不合理用药。

2 结果

2.1 排名前10位药品用药情况及ADR/ADE发生情况

我院儿科住院患儿中盐酸氨溴索注射液和喜炎平注射液的不良反应发生例数较多。排名前10位药品用药情况及ADR/ADE发生情况详见表1。

2.2 药品使用年龄段情况

13 294例住院患儿中，用药年龄主要分布在0 ～ 6岁，占82.87%；＞ 12岁的患儿仅占4.15%。排名前10位药品患儿年龄段情况见表2。

表1 排名前10位药品用药情况及不良反应发生情况Tab 1 The top 10 drug use cases and adverse reactions

表2 排名前10位药品患儿年龄段分布情况Tab 2 Age range of children usage in the top 10 drugs

2.3 排名前10位药品不合理用药情况

排名前10位药品不合理用药情况见表3。其中未提及儿童用药信息及适应证不适宜构成比较高，分别为38.89%和36.86%。

2.4 排名前10位药品不良反应发生情况

在28例发生ADR/ADE中，未提及儿童用药信息8例（28.57%）、适应证不适宜12例（42.86%）、给药剂量不适宜4例（14.29%）、给药频次不适宜2例（7.14%）、续接有配伍禁忌未冲管11例（39.29%）、滴速不适宜13例（46.43%）。2017年儿科住院销售排名前10位药品中发生ADR/ADE的情况及不合理用药情况，见表4。

3 讨论

针对目前我国存在儿童用药剂量不足、规格不全、风险性不明确、不合理用药情况的现状，以及随着全面两孩政策稳步实施，儿童人口数将呈现增长趋势，儿童用药的需求也不断增大，如何促进临床合理用药，保障儿童用药安全已破在眉睫。近两年来，我院对于不合理使用及不良反应发生率高的药物也进行监督管理[9-14]，基于上述情况，对我院儿科住院销售排名前10位药品不合理用药情况及发生的ADR/ADE进行统计分析并给予用药指导，进一步促进儿童合理用药，为儿童健康保驾护航。

表3 排名前10位药品不合理用药情况Tab 3 Unreasonable drug use in the top 10 drugs

表4 排名前10位药品发生ADR/ADE的情况及构成比Tab 4 The situation and composition ratio of ADR/ADE in the top 10 drugs

3.1 未提及儿童用药信息

未提及儿童用药信息的药品有注射用复合辅酶、参芎葡萄糖注射液、注射用磷酸肌酸钠、吸入用复方异丙托溴铵溶液及注射用单磷酸阿糖腺苷。分析其主要原因如下：1）我国有明确立法规定，新药等临床观察试验不可在儿童等特殊人群中进行，造成说明书中对这类人群的疗效及安全信息空白；2）药品说明书更新滞后或本身内容不规范，药品上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究病例数少，研究时间、试验对象、年龄等严格控制，且研究的药理作用具有局限性，导致上市药品安全性信息和适应证不完整。虽然这些药品经临床多年用药已证实对儿童某些疾病有治疗效果，但生产厂商未及时更新药品说明书。

3.2 超适应证给药

超适应证用药的药品有注射用复合辅酶（56.77%）、注射用复方三维B（Ⅱ）（21.03%）、参芎葡萄糖注射液（100.00%）、注射用磷酸肌酸钠（31.01%）、注射用炎琥宁（8.59%）、喜炎平注射液（50.10%）及注射用单磷酸阿糖腺苷（84.79%）。如参芎葡萄糖注射液说明书“适应证”项下标明用于闭塞性脑血管疾病及其他缺血性血管疾病。而儿科患儿疾病诊断为急、慢性上呼吸道感染（细菌、病毒）等，无说明书适应证，为超适应证用药。注射用单磷酸阿糖腺苷说明书“适应证”项下标明用于治疗疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎及巨细胞病毒感染。监测数据显示，超适应证用药现象约占总报告的79.98%，如支气管炎、肺炎、呼吸道感染、扁桃体炎、手足口病等[16]，与我院监测的数据相近。注射用单磷酸阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸（DNA）病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。只对DNA病毒有效，对于冠状病毒、流感病毒、呼吸道和胞病毒、腺病毒等RNA病毒，不宜使用注射用阿糖腺苷治疗。其他适应证不适宜的药品同样存在上述问题。

3.3 超剂量给药及频次不足

超剂量给药有注射用复合辅酶（12.26%）、参芎葡萄糖注射液（41.12%）、注射用磷酸肌酸钠（87.91%）、注射用炎琥宁（44.08%）、喜炎平注射液（10.40%）及注射用单磷酸阿糖腺苷（16.17%）。许多药品说明书中未标明儿童使用剂量，一般按成人最高剂量折算或按年龄计算，并非按照儿童体质量计算剂量，故在给药时出现超剂量。

给药频次存在低于说明书规定的次数给药，具体有吸入用复方异丙托溴铵溶液（53.33%）及盐酸氨溴索注射液（14.45%），儿童用药的依从性较差，特别是婴幼儿静脉滴注给药时会出现很多问题，从而导致给药频次减少。

3.4 超年龄给药

13 294例儿科住院医嘱中年龄构成在0 ～ 6岁（82.87%）之间。其中有661/690（95.80%）例12岁以下患儿使用复方异丙托溴铵溶液，该药说明书中明确写明尚无12 岁以下儿童使用本品的临床经验，但国内也曾有文献报道该药用于12 岁以下患儿哮喘、支气管炎等呼吸道疾病的治疗[15-16]。

3.5 滴速与未冲管

滴速不适宜的药品有参芎葡萄糖注射液（100.00%）、注射用磷酸肌酸钠（100.00%）、盐酸氨溴索注射液（56.78%）、注射用单磷酸阿糖腺苷（58.17%）。静脉滴注速度对于患者治疗的耐受程度及不良反应的发生有密切关系，滴注速度要根据患者年龄、病情、药物的理化性质、输液总量和输液目的等多方面因素确定。成年人输液速度为40 ～ 60滴∙min-1。儿童、老年患者速度为20 ～ 40滴∙min-1。上述药品说明书中标明缓慢滴注，我院要求有滴速要求的药品，要在医嘱中标注以方便护士执行医嘱。

临床上当注射剂序贯静脉滴注，前后两组输液药物成分存在配伍禁忌时，前一组液体残留在管壁的药物会和后一组药物在输液管中发生反应，产生沉淀、气泡、变色等而改变药物的理化性质，影响药物疗效，危害患者健康，引发医患纠纷。我院规定了某些药物（中药注射液、有颜色的药品及存在配伍禁忌的药品等）序贯静脉滴注时要冲管。在续接时未冲管的有盐酸氨溴索注射液（45.60%）、注射用单磷酸阿糖腺苷（66.40%）及注射用复方三维B（Ⅱ）（98.04%）。

3.6 不合理用药与不良反应的对比分析

住院医嘱与发生ADR/ADE的不合理用药情况分别为未提及儿童用药信息38.89%和28.57%；适应证不适宜36.86%和42.86%；给药剂量不适宜14.96%和14.29%；给药频次不适宜5.19%和7.14%；续接未冲管25.76%和39.29%；滴速不适宜31.37%和46.43%。由此可见，不合理用药是儿科发生ADE的因素之一，并且ADR/ADE病例中因不合理用药引起ADE的比例与药品整体用药不合理用药比例基本相近或略高。临床上规范不合理用药是降低ADR/ADE发生的主要因素之一。超说明书用药使医疗机构及医务人员承担了风险。2010年，广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，但不具有法律效力[17]。目前，我国对于医疗机构内超说明书用药还是持有慎重使用的态度。

国家卫生健康委员会发布了《健康儿童行动计划（2018 - 2020年）》，对儿童卫生健康事业发展提出了明确的目标、要求以及具体措施。倡导合理用药，改善卫生服务，保障儿童健康成长、建设健康中国，随着国家食品药品监督管理局颁布的《儿科人群药物临床试验技术指导原则》出台，相信会有更多企业及临床试验机构参与到儿科用药的研究，降低儿科超说明书用药发生率，重视用药安全，保障儿童健康。