肠道菌群在间歇性禁食治疗肥胖中的作用研究

汪俊宇，张安仁

随着人们生活水平的提高和不良饮食习惯的形成，肥胖人群越来越多，肥胖及其相关代谢性疾病已经成为一个较普遍的健康问题。近年来，肥胖与肠道菌群的关系受到学术界越来越多的关注。研究指出，肠道菌群与肥胖的发生发展密切相关，肠道菌群可影响热量的吸收、碳水化合物的代谢、血脂代谢以及胰岛素抵抗等［1-2］；间歇性禁食（IF）是一种新型的饮食干预方法，研究已经证实其能够有效控制体质量，改善代谢，防止肥胖，且其发挥作用的机制与肠道菌群密切相关［3-5］。本文阐述了肠道菌群在IF治疗肥胖中的作用，希望未来通过肠道菌群与IF的结合研究来降低肥胖的发生率。

1 肠道菌群与肥胖的关系

健康人群的肠道内定居着1 000多种细菌，其基因总数约为人体基因数量的100倍，构成了人体消化道内复杂而庞大的微生态系统［6-7］。正常情况下，肠道菌群作为宿主内的共生者，与人体处于动态平衡，其参与人体的消化吸收、能量代谢、免疫调节等生理活动［8-10］。如果这种平衡被打破可引起肥胖等代谢性疾病，而肥胖的发生发展亦可导致肠道菌群发生变化。

肠道菌群在一定程度上会导致肥胖和改善肥胖症状。WALKER等［11］为两组无菌小鼠分别移植来自双胞胎小鼠中正常小鼠及肥胖小鼠的肠道菌群，实验表明接受肥胖小鼠肠道菌群的小鼠会增加脂肪而肥胖，接受正常小鼠肠道菌群的小鼠则维持正常状态；同时，其将正常小鼠的肠道菌群移植给肥胖小鼠，发现肥胖小鼠体质量减轻。KOMAROFF［1］认为肥胖受环境及肠道菌群遗传因素影响，人体肠道菌群在肥胖中发挥重要作用，肠道菌群可能通过影响热量的吸收继而影响肥胖，肥胖也可能反过来影响肠道菌群的组成，其研究发现厚壁菌门与拟杆菌门的比值不仅影响了碳水化合物的代谢，同时影响了短链脂肪酸的产生，而血液中乳酸水平增加可导致胰岛素抵抗及饥饿素产生的增加，继而引起肥胖。从肠道菌群丰度来看，TURNBAUGH等［12］通过比较遗传性肥胖小鼠和同窝瘦小鼠的肠道菌群，发现肥胖与拟杆菌门和厚壁菌门丰度相关，通过宏基因组和生化分析发现这种关系影响小鼠肠道菌群的代谢潜力，肥胖小鼠肠道菌群具有增加从食物中获得能量的能力，同时给无菌小鼠定植肥胖小鼠肠道菌群会导致其脂肪含量增加，且显著高于定植瘦小鼠肠道菌群的小鼠。LE CHATELIER等［2］对123名非肥胖和169名肥胖的丹麦人进行肠道菌群分析，发现两个群体的肠道菌群丰度存在明显差异，且已知和未知的细菌种属比例不同，相比高菌群丰度个体，低菌群丰度个体整体肥胖比例更高，胰岛素抵抗和血脂异常更为明显，具有更显著的炎症表型；其还发现低菌群丰度群体中的肥胖者的体质量随时间增加得更多。从上述研究可发现：（1）肠道菌群可能通过影响热量的吸收继而影响肥胖，肥胖也可能反过来影响肠道菌群；（2）肥胖与拟杆菌门、厚壁菌门的丰度相关，两者的丰度会影响肠道菌群的代谢潜力；（3）相对于肠道菌群丰度低的肥胖个体，肠道菌群丰度越高的肥胖个体其机体健康程度相对越高。由此可知，肠道菌群与肥胖发生发展关系密切，寻找调节肠道菌群的正确方法来改善肥胖状态及机体代谢功能、降低体质量有重要的临床意义。

2 IF对肥胖的影响

传统观念认为肥胖的发生是热量摄入和消耗不平衡的结果，只要减少热量摄入，增加热量消耗就可以减轻体质量，但这种方法对肥胖治疗效果不理想且易反弹［13］。近10年来，一种新型的热量限制（CR）方法——IF体现出了其治疗肥胖的显著作用，其是一种以自由饮食和禁食交替进行并不断循环的饮食干预方法，主要包括交替禁食、隔日禁食（EODF）、5∶2饮食、限时禁食（TRF）和餐间禁食（ITAD）等方式，在肥胖的防治中逐渐被人们所认识［14-18］。HUTCHISON等［3］将88名超重妇女随机分配到4个饮食组：IF 70组（进行每周3 d摄入70%热量的隔日IF）、IF 100组（进行每周3 d摄入100%热量的隔日IF）、DR 70组（进行每天摄入70%热量的持续CR）和对照组（每天摄入100%热量），干预8周，结果显示，与DR 70组、IF 100组相比，IF 70组体质量、脂肪量、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和非酯化脂肪酸显著降低，IF 100组较对照组减掉更多的体质量和脂肪。IF中的EODF能够刺激白色脂肪组织内形成具有棕色脂肪细胞特征的米色脂肪，并且能够显著改善肥胖状态和胰岛素抵抗、脂肪肝情况［4］。TREPANOWSKI等［5］研究显示，EODF 对代谢健康的肥胖成人的体质量降低、体质量维持、心脏保护有着积极的促进作用。也有研究表明，IF中的ITAD能够促进能量消耗，降低脂质水平，抑制糖异生，防止肥胖相关的代谢缺陷，其机制是通过ITAD进食方式来促进肝脏、脂肪组织等特异性自噬而产生系统性益处［19］。

3 IF可重塑肥胖宿主肠道菌群

近两年来的研究表明，IF在治疗肥胖等代谢性疾病的同时，其干预对象的肠道菌群的多样性及丰度亦发生明显变化；IF治疗肥胖的研究指出，与正常进食组相比，IF组厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、柔膜菌门等发生显著变化，其中厚壁菌门的相对丰度增加，而拟杆菌门、放线菌门、柔膜菌门的相对丰度减少［4］。容祖华等［20］研究发现，IF能够重塑老年前期肥胖大鼠肠道菌群，主要表现为IF增加了螺杆菌科、YS2、RF32的相对丰度，减少了乳杆菌属、韦荣球菌科、罗氏菌属和RF39等的相对丰度。WANG等［21］研究发现，IF改变肥胖小鼠肠道菌群，增加乳杆菌和双歧杆菌等有益菌属的相对丰度，减少螺杆菌属的相对丰度。

IF为何会重塑肥胖宿主的肠道菌群呢？IF给干预对象带来的主要变化包括：（1）改变饮食习惯；（2）减少热量摄入。研究表明，饮食作为影响肠道菌群的重要因素之一，能够快速改变肠道菌群结构及功能［22-24］。DAVID等［25］的研究表明，饮食习惯的改变会影响肠道菌群的多样性及丰度，并且长期饮食习惯的改变会使肠道菌群的组成结构发生不可逆的变化。而FABBIANO等［26］、DUSZKA等［27］的研究表明，CR能够重塑肠道菌群的多样性及相对丰度，从而改善宿主的代谢能力。根据上述证据不难发现，IF作为一种饮食干预疗法，其既改变了治疗对象的饮食习惯，同时又限制了治疗对象的热量摄入，可能是肠道菌群重塑的直接原因。

4 肠道菌群在IF治疗肥胖中发挥介导作用

目前，相关研究已经证明IF能够诱导肠道菌群重塑，而重塑的肠道菌群在IF治疗肥胖中发挥着重要的介导作用［4，21，28-29］。LI等［4］研究证实白色脂肪棕色化是近年来发现的能够促进机体内脂肪代谢的重要途径之一，EODF是通过重塑肠道菌群来诱导白色脂肪组织发生棕色化，进而改善代谢综合征相关的表型，其发现清除肠道菌群后的小鼠会抵抗EODF诱导的白色脂肪棕色化现象，而将EODF干预后的供体小鼠的肠道菌群移植到清除肠道菌群后的受体小鼠体内，其白色脂肪棕色化现象会被激活；同时，小鼠的代谢状态得到一定改善，这更进一步证明了EODF诱导白色脂肪棕色化依赖于肠道菌群的作用。WANG等［21］研究发现，抗生素显著耗损小鼠肠道菌群，与正常小鼠相比，抗生素干预小鼠进行IF时脂肪减少较少，可能与肠道菌群减少以及代谢率降低有关，同时其发现移植IF小鼠的粪菌给肥胖小鼠，可改善高脂饮食诱导的小鼠肥胖和脂肪肝等代谢问题。ZARRINPAR等［28］研究发现，饮食诱导的肥胖能够扰乱肠道菌群节律，TRF能够修复因饮食不规律引起的肠道菌群节律紊乱从而改善代谢，减轻体质量。CHEN等［29］发现马里乳杆菌APS1与IF结合可加速小鼠减少能量摄入和脂肪积累，改善脂肪肝；同时发现两者结合可促进肠道菌群向肥胖前状态转化、肥胖相关菌群代谢产物改变、短链脂肪酸增加及血清中11种代谢物水平改变，继而调节脂代谢、增加能耗、抑制食欲。

从以上结果可以看出：（1）IF能诱导肥胖宿主的肠道菌群发生显著变化；（2）肠道菌群与IF关系密切，肠道菌群在IF改善肥胖症状、促进机体代谢水平中发挥着重要的介导作用。

5 肠道菌群与IF结合研究肥胖具有临床转化潜能

IF、肠道菌群与肥胖三者存在密切联系，IF不仅能重塑肥胖宿主的肠道菌群，而且可改善机体代谢功能，在治疗肥胖中发挥显著作用。IF与肠道菌群结合研究目前大多处于基础研究阶段，但仍具有临床应用的巨大潜能，故将肠道菌群与IF结合研究具有重要的临床意义。

目前的临床研究发现，IF治疗肥胖疗效虽然明确，但绝大多数受试者依从性不高，因此限制了其在临床及生活中的应用［15］。那么，是否可以通过改变肠道菌群来发挥IF的治疗作用呢？笔者在这里提出了3个假设：（1）能否进一步深入研究去发现在IF治疗肥胖中起到关键作用的特定菌群，然后通过研发新型菌群制剂来调节肠道菌群继而达到IF的治疗效果。（2）进一步研究IF重塑肠道菌群后，肠道菌群发挥作用的具体机制，通过其他治疗途径（如药物、微生态制剂）来达到与肠道菌群作用类似的效果。（3）采用粪菌移植来治疗肥胖。一项临床研究将瘦受试者的粪菌移植到肥胖受试者肠道内，发现粪菌移植能在一定时间内产生改善代谢的效果，且与肥胖受试者自身的菌群多样性相关，其菌群多样性越低，代谢的改善效果越明显［30］。粪菌移植已逐渐应用于临床治疗，包括艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、肠易激综合征（IBS）、功能性便秘以及肝脏疾病等［31-37］，虽然粪菌移植治疗肥胖还没能大规模地在临床上应用，但其不失为一个有效途径。因此，深入研究肠道菌群与IF间的相互联系至关重要，或许将来会研制出一些能够加快临床转化并且易于推广的治疗方法。

6 小结及展望

综上所述，肠道菌群在肥胖的发生发展中起着重要作用，通过IF重塑肠道菌群，发挥肠道菌群的介导作用以改善肥胖症状是IF治疗的最终目的。IF作为一种饮食疗法，其使受试者的饮食习惯改变以及热量摄入减少，从而达到治疗肥胖的目的，其安全性及有效性已经得到临床试验的证实［16-19］。但由于受试者在IF的治疗过程中存在依从性不高等情况，故在IF治疗肥胖等代谢性疾病的相关研究中，不仅要关注IF的治疗效果，同时也应该多关注肠道菌群发挥的作用，通过二者结合研究或许可以研制出一些易于推广的治疗方法。