黄芪甲苷对肾脏保护作用机制的研究进展

2019-01-10文志勇卢文芬

中国医药指南 2019年18期

文志勇毛萍卢文芬

（1 珠海市人民医院药学部，广东珠海 519000；2 珠海市香洲区第二人民医院药剂科，广东珠海 519060）

黄芪为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，是中医常用的“益气药”。大量临床研究证实黄芪对大部分慢性肾病（CKD）如糖尿病肾病、肾病综合征等均有疗效[1]。黄芪甲苷（AS-Ⅳ）是黄芪的主要活性成分之一，研究证实AS-Ⅳ具有抗氧化应激、抗炎、抗纤维化等作用，能保护肾脏并延缓CKD进展，有望开发成治疗肾脏疾病的新药。然而，黄芪甲苷的作用机制尚未完全明确，还有待于进一步研究。现就黄芪甲苷对肾脏保护作用的研究进展综述如下。

1 抗氧化应激和炎性因子

氧应激和炎症是慢性肾病的一个必有的特点，它们在肾功能的持续恶化、组织结构改变及与慢性肾病相关的心血管病和其他许多并发症中起着重要作用[2]。在糖尿病持续高血糖状态下，体内氧化应激明显，在糖尿病肾病（DN）发病中起重要作用。AS-Ⅳ可能通过抑制氧化应激、白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）过度产生、下调细胞个调节蛋白激酶1/2（ERK 1/2）激活、上调瞬时电位阳离子通道6（TRPC6）表达等途径，预防高血糖所致大鼠肾损伤[3]。黄存东等[4]的研究显示，AS-Ⅳ可能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路并上调Nrf2、血红素氧合酶1（HO-1）mRNA及其蛋白其表达，下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）mRNA及其蛋白表达，增加肾小球系膜细胞（HMCs）上清液中总超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）的含量，降低HMCs上清液中过氧化氢H2O2、丙二醛（MDA）的含量，从而保护HMCs。李竹青等[5]通过研究AS-Ⅳ对DN大鼠早期肾损的作用，认为AS-Ⅳ可通过提高血清抗氧化能力、降低肾脏组织中转化生长因子-β1（TGF-β1）蛋白表达、激活Nrf2信号通路，增强HO-1的表达有关。王琳琳等[6]研究显示，AS-Ⅳ可显著调节高糖环境下HMCs 的活性氧（ROS）表达水平，抑制氧化应激反应，其作用机制可能与下调蛋白激酶B/核因子κB（Akt/NF-κB）信号通路磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）蛋白表达，上调磷酸化核因子κB抑制蛋白α（p-IκBα）表达相关，且具有显著的剂量依赖性。黄晓东等[7]研究AS-Ⅳ对DN大鼠氧自由基代谢和TGF-β1mRNA表达的影响，发现AS-Ⅳ可能通过改善肾内氧自由基的氧化损伤及降低肾组织TGF-β1mRNA表达而改善DN大鼠肾功能。

近年亦有学者研究发现AS-Ⅳ可通过抗氧应激和炎性因子而对急性肾损伤（AKI）产生保护作用。姜静岩等[8]通过研究DN大鼠对比剂肾损伤保护作用，发现AS-Ⅳ在改善肾功能基本指标的同时，可能通过降低炎性因子白细胞介素6（IL-6）水平、提高机体抗氧化能力发挥其肾功能的保护作用。Zhou W等[9]通过研究AS-Ⅳ对脂多糖（LPs）诱导的AKI小鼠的影响及其分子机制，发现AS-Ⅳ可通过降低细胞趋化因子受体5（CCR5）和磷酸化的细胞外调节蛋白激酶（P-ERK）的表达，提高抗氧化能力，对脓毒血症引起的AKI有保护作用。Yan W等[10]通过研究AS-Ⅳ对顺铂致AKI的肾保护作用，发现AS-Ⅳ可能是通过激活Nrf 2系统和抑制NF-κB的激活来抑制氧化损伤和炎性反应所致。

2 抑制肾脏纤维化

肾间质纤维化（RIF）是各种慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰竭共同的病理表现，表现为肾间质成纤维细胞增生和细胞外基质（ECM）成分过度积聚。Zhou X等[11]通过动物体内及体外试验研究发现，AS-Ⅳ可通过Toll样受体4/核因子κB（TLR4 / NF-кB）抑制炎症而改善肾间质纤维。岳艳利等[12]研究发现AS-Ⅳ是通过阻断TANK结合蛋白激酶/干扰素调节因子3（TBK/IRF3）信号通路，抑制细胞TLR-4表达，抑制细胞发生M1型转化，最终减轻炎性因子的产生而改善纤维化。另有学者通过体内体外研究发现AS-Ⅳ可通过TLR 4/NF-кB信号通路抑制炎症，从而保护肾脏纤维化的进展[13]。杨茹茜等[14]通过研究AS-Ⅳ对单侧输尿管结扎（UUO）小鼠肾组织纤维化程度的影响，发现AS-Ⅳ可能通过抑制Toll/髓样分化因子88（MyD88）依赖信号通路及炎性因子TNF-α和IL-6的释放来改善UUO小鼠的肾纤维化。

TGF-β1在DN发病机制中起重要作用，通过促进ECM 沉积、肾小球基底膜增厚等途径参与DN紧小球硬化、肾小管间质纤维化的发生。Chen X等[15]研究发现AS-Ⅳ可抑制高糖诱导的系膜细胞增殖和TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF）、Ⅳ型胶原（colⅣ）和纤维连接蛋白（FN）的表达，而保护肾脏。大量研究均发现AS-Ⅳ可通过影响 TGF-β/Smads信号通路，下调 TGF-β1、肌动蛋白α（α-SMA）表达，改善肾脏纤维化，近年在不同学者的研究中再次得到了验证[16-17]。

陈博南等[18]研究发现，AS-Ⅳ能抑制大鼠肾系膜细胞增生，从而延缓糖尿病肾病的肾纤维化进展，对糖尿病肾病大鼠肾脏发挥保护作用。胡营杰等[19]研究发现AS-Ⅳ能抑制脂多糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞表达血小板源性生长因子-BB m RNA及蛋白的表达，从而改善或延缓系膜增生性肾病肾小球的硬化。

3 抗细胞凋亡作用

DN早期就会出现足细胞足突消失、融合，随着DN的进展，损伤积累可导致足细胞凋亡与脱落、肾小球基底膜破坏、大量蛋白尿产生，促进DN向终末期肾病（ESRD）发展[20]。大量研究已证实黄芪甲苷具有抑制高糖诱导的足细胞凋亡。DN肾小球足细胞损伤首先表现为转分化，研究显示黄芪甲苷能抑制高糖诱导的足细胞发生上皮-间充质转分化而保护肾脏[21]。Xingmei Y等[22]通过体外研究发现AS-Ⅳ可能通过钙调神经磷酸酶/T细胞核因子信号通路下调TRPC 6来阻止高糖诱导的足细胞凋亡。

内质网应激（ERS）是膜性肾病发病及足细胞凋亡的重要病理机制。项协隆等[23]研究发现AS-Ⅳ可能通过抑制ERS中的蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）通路缓解被动型Heymann肾炎大鼠肾脏损伤。Hengjiang G等[24]通过体内和体外研究表明，AS-Ⅳ可恢复肌内质网Ca2+-ATP酶（SERCA）活性和肌内质网Ca2+-ATP酶2（SERCA 2）的表达，从而抑制ERS诱导的足细胞凋亡，减轻糖尿病患者肾脏损伤。

自噬是另一个与DN密切相关的因素，Guo H等[25]研究发现AS-Ⅳ可通过抑制肌内质网Ca2+- ATP酶2依赖的ERS和促进磷酸腺苷活性蛋白酶α（AMPKα）诱导的自噬实现保护足细胞，从而阻止DN的进展。

有研究证实，脂联素可通过多种通路如抑制糖基化终末产物、改善胰岛素抵抗和糖低谢紊乱缓解足细胞损伤而保护肾脏。冉来虎等[26]通过体外研究证实AS-Ⅳ可上调DN大鼠血清脂联素水平，从而抑制足细胞损伤，可能是延缓DN进展的作用机制之一。