百令胶囊对弥漫性毒性甲状腺肿病疗效及远期预后的影响*

丁 萌，杨立娜，解少伟，段 魏，弓丽敏，侯书鹏

（河北省涿州市医院内分泌科，河北 保定 072750）

弥漫性毒性甲状腺肿病（Graves′disease，GD）属于伴有甲状腺功能亢进和弥漫性甲状腺肿的器官特异性自身免疫性疾病，其基本特征为甲状腺组织增生肥大、组织内淋巴细胞广泛浸润和血液中甲状腺自身抗体高滴度表达，常伴有眼部结缔组织及皮肤等病变［1］。近年来，GD发病率逐年上升，占全部甲亢的85%，发病机制多与遗传、环境和体液及细胞免疫异常等有关［2］。抗甲状腺药物（ATD）是GD患者的首选治疗方式，但复发率高［3］。将百令胶囊（冬虫夏草菌粉）应用于自身免疫疾病中，可有效调节机体免疫功能，对肝肾等有一定保护作用［4］。本研究中应用百令胶囊治疗GD，以探讨其对患者甲状腺自身抗体、甲状腺功能及远期预后的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合Graves病诊断标准［5］，经甲状腺超声确诊为甲状腺Ⅰ度、Ⅱ度弥漫性肿大；首次发病；年龄18～60岁；入组前无131I及ATD治疗史；本研究经医院医学伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

排除标准：合并甲状腺结节；其他原因所致甲亢；复发性GD；伴有甲状腺Ⅲ度肿大及（或）浸润性突眼；合并甲亢性心脏颤动或心脏病；肝肾功能不全；精神疾病或认知功能不全；合并癌症；既往免疫抑制治疗史；甲亢危象；甲亢伴有重症肌无力；妊娠期，哺乳期；对本研究所用药物有禁忌证，过敏体质。

剔除标准：受试、随访期间退出试验或失访；治疗依从性差。

病例选择与分组：选取我院门诊内分泌科2014年7月至2017年1月收治的GD患者84例。遵循密封信封法随机分为百令胶囊组（A组）和ATD组（B组），各42例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表 1。

1.2 方法

B组给予常规抗甲状腺药物治疗，甲巯咪唑片（Merck KGaA，进口药品注册证号 H20160063，规格为每片10 mg），每次20 mg，每日2次，酌情加用普萘洛尔或B族维生素，治疗4～6周，甲状腺功能基本恢复正常后，给予甲巯咪唑每次20 mg，每日1次；治疗16周后，调整药量为甲巯咪唑每次10 mg，每日1次；待治疗48周后进入停药准备阶段，调整药量为甲巯咪唑每次5 mg，每日1次；治疗至52周结束，治疗周期共52周。A组在B组基础上加用百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司，国药准字Z10910036，规格为每粒0.5 g）每次2 g，每日3次，治疗周期同B组。

表1 两组患者一般资料比较（n=42）

1.3 观察指标

实验室生化指标：于治疗前后清晨采集患者空腹静脉血，离心分离，冷藏待检。应用全自动电化学发光免疫分析系统及配套试剂检测甲状腺自身抗体［血清促甲状腺素受体抗体（TRAb）、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）］水平和甲状腺功能指标［血清促甲状腺素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）］水平；采用免疫比浊法检测血清胱抑素 C（CysC）水平；采用双抗体酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清中 Toll样受体 4（TLR4）、核因子 -κB（NF-κB）、人转化生长因子 β1（TGF-β1）水平；应用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群CD4+，CD8+细胞的含量，计算 CD4+／CD8+值。

远期预后：治疗52周后，进入停药观察阶段，嘱患者定期门诊复查，每2个月进行1次甲状腺功能检查。随访时间为1年，随访期间观察复发情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0统计软件分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，行 t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验、连续矫正 χ2检验、fisher精确概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者血清TRAb及TPOAb水平比较（X ± s，n=42）

表3 两组患者甲状腺功能比较（X ± s，n=42）

表4 两组患者血清CysC，TLR4，NF-κB，TGF-β1水平比较（X ± s，n=42）

表 5 两组患者 CD4+，CD8+，CD4+／CD8+比较（X ± s，n=42）

表6 两组患者停药后不同时间段复发率比较［例（%），n=42］

3 讨论

GD是在遗传易感基础上，因环境因素（如感染、精神创伤、应激等）和内源性因素（免疫功能损伤）相互影响导致的结果，由于患者抑制性T淋巴细胞（Ts细胞）的免疫调节功能障碍，打破免疫活性细胞的动态平衡，导致Ts细胞含量减少及功能失调，辅助性T淋巴细胞及B淋巴细胞增加，从而导致大量抗甲状腺抗体如TRAb 与 TPOAb 等产生［1，6］。阙凤连等［7］报道，TRAb 及TPOAb等抗甲状腺抗体存在高水平表达情况，是导致GD发病及病情进展的重要因素之一。TRAb是淋巴细胞分泌的多克隆抗体，可作用于TSH受体的不同结合点，促进甲状腺细胞合成环磷酸腺苷（cAMP）生成，继而可激发胞内的损伤级联反应，刺激甲状腺兴奋及甲状腺滤泡生长，导致甲状腺激素高水平表达及甲状腺功能亢进；而过量TPOAb可激活致敏性T细胞杀伤力及细胞毒性作用等，继而可导致甲状腺滤泡病理性损伤及甲状腺功能障碍［4，8］。卢泽芬等［9］指出，降低 TRAb 及 TPOAb等抗体滴度是打断甲状腺自身免疫反应的关键，可有效纠正甲状腺功能紊乱。

甲巯咪唑为临床应用广泛的ATD药物，治疗GD疗效确切，可直接作用于甲状腺滤泡细胞，抑制其活性，避免甲状腺激素过量分泌，从而提高TSH水平，改善甲亢症状，但GD患者长期服用，可导致TSH呈高水平表达，从而刺激自身免疫应答，增加GD复发率［10］。GD复发与ATD药物类型、剂量和疗程长短等关系不大，打破机体自身免疫恶性循环和促使甲状腺功能恢复正常才是治疗的关键［11］。临床针对GD的免疫抑制治疗药物较多，如环孢霉素A、糖皮质激素等，但由于其药物不良反应大，故不被临床推广。百令胶囊属于由人工虫草菌丝体成分发酵而成的传统中药制剂，可对机体免疫系统进行不同层次的调节，同时还具备抗氧化、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗疲劳等作用。本研究结果发现，百灵胶囊可有效抑制血清TRAb，TPOAb水平，同时还可下调患者血清FT3及FT4水平，上调sTSH水平，改善效果优于单用ATD治疗的GD患者，提示百令胶囊可抑制患者甲状腺自身抗体，从而有助于患者的甲状腺功能改善，与徐寒松等［6］的报道具有一致性。

GD患者机体常处于高代谢状态，可导致机体组织细胞分泌过多的CysC，使血清中CysC水平呈高表达［12］。本研究中A组治疗后的血清CysC水平明显下降，且低于B组，说明百令胶囊可有效改善GD患者机体代谢状态。分析原因，百令胶囊可有效维持溶酶体膜稳定性，降低溶酶体破裂概率，从而保护肾小管，改善机体基础代谢紊乱；虫草真菌富含虫草多糖、核苷酸、氨基酸、虫草酸等物质，可纠正氨基酸、脂质及蛋白质代谢失衡，促进蛋白质合成，继而可降低甚至隔绝外来应激刺激，激活抗原递呈细胞活性，提高机体免疫力［4，13］。

TLR4及NF-κB属于产生及促进级联炎性反应的核转录因子，可激活炎症转录程序，生成过量的炎性因子，破坏机体免疫系统，参与GD发病及病情进展；而TGF-β1由调节性T淋巴细胞产生，进而有效维持机体免疫耐受性，增强负性调节免疫应答及避免自身免疫发生［14］。A组治疗后的血清TLR4及NF-κB水平明显下降，TGF-β1水平显著上升，说明百令胶囊可有效改善机体炎性反应，提高机体细胞免疫力，降低机体自身免疫性损伤发生率。A组患者的T淋巴细胞亚群有明显改善，且均优于B组患者，进一步说明百令胶囊可调节GD患者自身免疫反应，降低甲状腺抗体高滴度，从而利于疾病归转，与刘攀等［1］的研究结果一致。此外，A组1年内复发率明显低于B组，说明百令胶囊可降低GD复发率，改善患者远期预后。

综上所述，百令胶囊治疗GD，可有效调节患者机体免疫系统功能，抑制甲状腺自身抗体生成，降低GD复发率，利于甲状腺功能改善及远期预后。