股腘段下肢动脉硬化闭塞症：载药腔内治疗的循证医学证据

张 锐，来志超，刘昌伟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院血管外科，北京 100730

下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis obliterans，ASO)是全身性动脉粥样硬化在下肢血管范围的具体表现，包括动脉内膜增厚、动脉管腔狭窄乃至闭塞，从而影响下肢远端血供，并引发一系列症状。目前，全球约有2亿人因ASO的困扰而影响正常的生活，更有甚者将受到生命威胁[1]。从上世纪40年代至今的70余年里，ASO的手术治疗及腔内治疗经历了从无到有、从有到优的快速发展，而近30年里腔内介入治疗技术的突飞猛进使其在ASO治疗中的地位不断攀升。经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)及金属裸支架(bare metal stent，BMS)是股腘段ASO治疗的代表，但其运用仍受制于术后血管再狭窄及较低的远期通畅率。药物涂层球囊及药物洗脱支架利用细胞周期抑制药物的抗细胞增殖作用，抑制血管内皮增生、降低局部炎症反应，并提高血管重建的预后，但二者在外周血管疾病治疗的证据仍不明确[2]。本文主要在药物涂层球囊及药物洗脱支架在股腘段ASO治疗的循证医学证据进行阐述。

药物涂层球囊

21世纪以来，全球已开展了10余个关于药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)对ASO治疗效果的临床随机对照研究。2008年，FemPac临床试验以及THUNDER临床试验展示了DCB在治疗股腘段ASO的短期(6个月)效果[3]，其中DCB组在降低再狭窄率(binary restenosis，BR)、晚期管腔缺失(late lumen loss，LLL)及靶病变血运重建(target leisure revascularization，TLR)率方面均较PTA具有优势[4]。而THUNDER临床试验在2015年发表了其术后5年随访结果，认为DCB同样具有较优的远期治疗效果[5]。但需要注意的是，以上随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)以及LEVANT Ⅱ、PACIFIER临床试验的受试患者病变平均长度均小于10 cm，并且重度下肢缺血患者所占比例较低[6- 7]。而IN.PACT临床试验内的331例受试患者病变程度则相对较重，虽然病变平均长度仍不足10 cm[(8.94±4.89)cm]，但钙化病灶占6成，近1/3病变血管为完全闭塞改变；其中DCB组术后1、2、3年的术后一期通畅率分别为82.2% 、78.9% 、69.5%，而PTA组相应通畅率为52.4%、50.1%、45.1%，均低于同期DCB组[8- 10]。AcoArt Ⅰ作为国内唯一的相关RCT研究，尽管纳入受试者平均股腘段病变长度达到15 cm，其术后1年的结果仍提示DCB组在降低BR及TLR均较PTA组更优[11]。目前RCT提示DCB在处理复杂股腘段ASO可能更具优势，但其结论是否能反映真实世界有待时间的检验。另外，ILLUMENATE临床试验在DCB合适药物剂量上进行了探索，目前1年随访结果提示低剂量DCB(2 μg/mm2)在术后12个月的一期通畅率方面仍较PTA组更优(89%比 65%)[12]，但也有荟萃分析提示，标准剂量组DCB(3.0、3.5 μg/mm2)在降低BR、TLR方面可能优于低剂量组[13]。

2016年，发表于CochraneLibrary的Meta分析回顾了近10年的11篇下肢ASO治疗相关RCT，其分析结果认为DCB相较于PTA在下肢ASO治疗方面有着更好的术后1及2年的一期通畅率，其中，对于股腘段ASO患者，DCB在术后6、12个月的TLR以及LLL的降低方面占优，而截肢率、死亡率较普通球囊组差异无统计学意义[14]。对于这2种治疗方法的远期效果，Giacoppo等[15]在其Meta分析里提示，在术后平均1.9年(1～5年)的随访里，DCB组的TLR相较PTA组明显下降。而分别发表于2017及2018年的相关Meta分析同样延续了以往DCB的优势结果[16- 17]。需要注意的是，目前对于严重肢体缺血(critical limb ischemia，CLI)股腘段DCB治疗尚无高质量证据[18]。尽管CLI膝下段中DCB并未展现其相较PTA的优势[19]，但考虑膝下段血管与股腘段血管在解剖及血流动力学上的差异，DCB在股腘段CLI患者中的效果仍值得期待。

目前的Meta分析以及单个RCT均有着近似的结果，但因此而武断的给出“DCB优于PTA”的结论将会掩盖目前研究存在的一些问题：Meta分析在合并RCT可能存在较大的异质性，证据级别仍有待检验；例如，同样的药物及剂量的不同DCB试验就可能会因为介入球囊型号、操作方式等不同而造成结果的差异[15]，而从另一个角度讲，在DCB使用的具体细节里仍可以“精益求精”，获得更佳疗效；同时，以上大部分RCT以及Meta分析都是基于欧美人群进行的，所以相应结果是否能在亚洲人群得以重复目前尚有待讨论；当下DCB载药以紫杉醇居多，其他药物如西罗莫司等的效果以及不同的给药方式是否能带来治疗效果仍有待进一步研究。另外，DCB在不同病变长度、病变程度的ASO股腘段病变的治疗效果也有待高质量证据的发表。

药物洗脱支架

药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)在冠心病治疗方面已取得了成功经验，那么能否在下肢动脉运用DES并获得良好治疗效果？继西罗莫司、依维莫司洗脱支架在股腘段ASO折戟后[20- 21]，ZILVER PTX支架，一种负载紫杉醇的DES，给出了相应的答案。这一里程碑式的临床随机对照实验的5年随访结果提示：股腘段ASO患者经过该种支架治疗后，其术后1、2及5年的一期通畅率以及降低TLR方面均较PTA组更优，提示DES在股腘段ASO治疗方面可能具有较好的近远期治疗效果[22- 24]。而在这一临床试验中，如果PTA组在操作中出现了技术失败，则将再次随机选择BMS或DES进行补救。这一嵌套的临床随机试验结果提示DES组在术后一期通畅率方面可能较BMS更具优势。另一随机对照临床研究则将46例股腘段ASO患者分别使用ZILVER PTX置入或人工血管旁路手术进行治疗，其结果提示两种治疗方式在术后2年内的术后通畅率及截肢率无差异[25]。但需要注意的是，该研究中纳入人数不多，同时存在一定程度的失访，其证据可靠性仍有待检验。

尽管ZILVER PTX支架取得了令人欣喜的临床结果，但其做为第一代DES，在被置入血管后，负载的药物会大量而迅速地放出，因而病变部位远期的药物浓度极低。而这可能降低DES的治疗效果。由于第二代DES的负载药物是通过多聚物连接于支架的，故其负载药物能在病变血管部位持续而缓慢的释放。二代DES的代表Eluvia在MAJESTIC单组临床试验中获得了良好的结果：术后12个月的一期通畅率达到96.4%，术后踝肱指数也较术前提高了近40%，而期间并未发生相关死亡及截肢事件[26]。另外，MAJESTIC的长期随访结果显示其术后第2年通畅率达到83.5%，术后3年的TRL也仅为14.7%[27]。另一个基于Eluvia的IMPERIAL临床试验则纳入500余例病变累及股腘段的ASO患者，其试验设计中包括长段病变(14～19 cm)的亚组分析，并将进行长达5年的随访，IMPERIAL团队于近期国际会议上展示了部分结果：Eluvia术后1年一期通畅率达到96.1%，术后2年需要再次开通血管者仅占8.7%[28]。值得注意的是，尽管MAJESTIC试验中患者的平均病变长度为7.1 cm，但超过半数的患者存在严重的血管钙化以及血管的完全闭塞[25]。同样的，IMPERIAL试验的受试人群血管条件也相对较差[28]。 尽管目前尚处于3期临床试验阶段，Eluvia支架在实际临床使用中的效果仍令人期待。

Jaff等[29]就股腘段ASO治疗方式进行了网状Meta分析，其结果显示相较于PTA，TRL的发生率相较DES组减低了58%。而另一篇网状Meta分析则提示DES较其他腔内治疗手段以及动脉旁路手术具有更佳的一期通畅率(术后12个月)[30]。由于相关前瞻性研究的数量有限，目前尚不能从相关荟萃分析中得到更多可靠证据。同时药物支架技术在下肢动脉的运用仍处于初期，具有广阔的想象空间。

综上，药物涂层球囊及药物洗脱支架的使用或许将进一步拓宽腔内治疗在股腘段ASO病变中的适应证，并改变实际的临床治疗方式，给患者带来更多获益。目前载药腔内治疗在股腘段ASO的实际运用仍有许多尚待明确的问题，但目前已有的临床试验结果以及相关药物对于血管保护、抗狭窄、抗炎机制等仍让DCB以及DES的前景看好。