5-羟色胺在消化系统中的作用研究进展*

赵菊，胡艳霞，刘松坡，杨信容，王海波，谢睿

（遵义医学院附属医院 消化内科，贵州 遵义 563099）

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）是一种广泛分布于哺乳动物组织内且高度保守的神经信号传导物质，近年的研究发现除了中枢及外周神经系统，消化系统中也有5-HT的广泛表达，并在消化系统各器官的生理、病理过程中起着重要的调控作用，然而却鲜少有学者进行系统的总结，因此，本文将综述5-HT在消化系统中的表达变化、调控机制以及相关研究进展。

1 5-HT及其受体家族

5-HT是一种吲哚衍生物，最早在血清中发现，又名血清素。5-HT可经单胺氧化酶催化为5-羟色醛和5-羟吲哚乙酸，随尿液排出体外[1]。在人体内，约5% 5-HT来源于中枢神经系统，而95%源自胃肠道。中枢神经系统的5-HT作为一种重要的抑制性神经递质，可调控包括运动、摄食、睡眠、抑郁、情感异常等多种生理、病理过程。而在消化系统中，其广泛表达于多种消化器官特别是胃肠道，是一种与胃肠道活动及吸收关系密切的脑肠肽，具有多种生物学功能。已知源自胃肠道的5-HT，其中约90%由肠道黏膜层的肠嗜铬细胞分泌，肠嗜铬细胞将其释放至血液、周围组织和肠腔，在肠道感觉、运动、分泌等生理过程中起重要作用。其余10%存在于肌间神经丛的5-HT神经元中[2]。已知5-HT发挥效应均需通过与效应细胞或者组织上的不同受体结合才能启动，研究表明，5-HT受体超家族可分为7 种亚型和15 种亚亚型。目前已知胃肠道存在5 种5-HTR，即5-HT1R、5-HT2R、5-HT3R、5-HT4R及5-HT7R。其中5-HT3R 通过肠黏膜外源性神经，将不适信号传递至大脑。5-HT1R、5-HT7R 通过黏膜下内在初级传入神经元，引起蠕动和分泌反射。刺激5-HT4R 可增加乙酰胆碱的释放，兴奋肠道平滑肌[3]。而5-HT2R 除表达于胃肠道以外，也高表达于肝胆、胰腺等消化器官。由此可见，5-HT在体内的作用取决于肠道神经元、肠嗜铬细胞、胃肠道平滑肌以及可能存在于肠上皮细胞和免疫组织中的5-HTR 亚型。本文拟从5-HT及其受体的角度出发，探讨其在食管、胃、肠道、肝脏、胰腺、脾脏等消化系统器官生理病理中的作用并进行综述。

2 5-HT与食管

5-HT广泛存在于包括人在内的各种哺乳动物的胃肠道组织中，而关于5-HT及其受体在食管生理及病理中的作用却知之甚少。近年来，越来越多的人关注5-HT在食管中的作用，HEMPFLING 等[4]首次描述小鼠食管肠内神经节、运动终板、肌层黏膜及血管中的5-HT免疫活性肠神经元和神经纤维的作用，免疫组织化学证实颈段和上胸段食管的黏膜下层和外膜的细胞质中5-HT广泛表达，在中、下胸段及腹段食管也可测到少量5-HT的阳性信号，提示5-HT及其受体可能与食管的功能调控密切相关。国内外研究发现5-HT及其受体可能参与整个食管分离的层状组织黏膜的运动调节。免疫组织化学显示5-HT4R 在豚鼠、小鼠的食管中均有广泛表达[5]，已知5-HT能的运动神经元存在于食管肌层和黏膜肌层，因此人们推测5-HT调节食管纹状肌肉的迷走神经运动。另外，5-HT3R 作为5-HT受体中唯一的非G 蛋白耦联受体，在黏膜下神经丛和肌间神经丛广泛表达，5-HT3R 的活化可导致细胞膜去极化，从而兴奋中枢以及外周神经元，促进副交感神经末梢释放乙酰胆碱等神经递质，导致内脏高敏感性的产生并调节食管平滑肌的收缩与舒张[6]。

在5-HT及其受体与食管疾病的相关性研究中发现，非糜烂性胃食管反流病组大鼠的血清与食管的5-HT水平明显上升，免疫组织化学染色证实5-HT3R的表达水平明显升高[7]，提示5-HT及其受体的表达异常可能是非糜烂性胃食管反流病患者食管-内脏敏感性升高的重要原因。但目前与5-HT及其受体相关的食管疾病仍鲜有报道，需进一步探讨及研究，为以5-HT为靶点的食管疾病治疗提供更多的科学依据。

3 5-HT与胃

人体内约90%～95%的5-HT由存在于肠道的肠嗜铬细胞分泌。肠嗜铬细胞是一种肠内内分泌细胞，主要分布在胃肠黏膜上皮内层，其摄取色氨酸后将其合成为5-HT并储存起来。当肠嗜铬细胞感受到乙酰胆碱、神经刺激、升高的腔内压力和低pH 值等刺激时，就会释放5-HT，与胃肠道平滑肌细胞表面的5-HTR结合并发挥作用。在胃内，5-HT主要参与了胃内消化过程的调节及胃平滑肌的蠕动，其主要通过与在黏膜下神经丛和肌间神经丛均有表达的5-HT3R 结合，使细胞发生去极化，钙离子内流，从而兴奋中枢及外周神经元，促进副交感神经末梢释放乙酰胆碱等神经递质，调节平滑肌的收缩与舒张[8]。目前暂无更多研究表明5-HT及其受体的异常表达跟一些胃相关的疾病如胃炎等有一定的关系。但根据5-HT对胃肠道的作用，可以得出两者之间是有一定关系的推论，这也有待研究者们进一步去证实。

4 5-HT与肠道

在大家的认知中，5-HT或者色氨酸是主要存在于中枢神经系统并发挥神经递质作用的一类重要物质，人们更倾向于将5-HT跟抑郁、睡眠、食欲或体温控制等联系在一起。有关肠道5-HT在肠道中的作用的研究，可追溯到20世纪，有研究表明，5-HT也是一种肠神经系统生长因子，其可能通过与5-HTR2B/2C 结合促进肠神经元的发育，分离出神经嵴衍生的前体[8]，并且调控肠黏膜上皮的生长和转运。唐吟菡等[9]曾提出5-HT由肠嗜铬细胞合成，分泌后大部分被自身再摄取，小部分被肥大细胞摄取，肥大细胞作为一种载体将5-HT运输到神经末梢周围，参与肠道活动。而在肠道疾病及5-HT的研究中，学者们证实肠嗜铬细胞合成和分泌的5-HT可能参与肠易激综合征及肠道炎症的发生、发展[10]，环境刺激改变5-HT能神经元的活性后，可以使肠道在结构和功能上产生持久的变化。在FAURE 等[11]的试验中发现不同肠道疾病中5-羟色胺能神经元的表达发生差异性的变化，肠易激综合征患者结肠黏膜5-HT蛋白表达明显升高，唐洪梅和刘满君等[12-13]在腹泻型肠易激综合征患者中检测到血浆及结肠黏膜中的5-HT均明显升高。5-HT的异常升高会导致肠道动力异常和内脏感觉过敏，是引起腹泻的重要物质，采用益气固肠治疗能够明显降低腹泻型肠易激综合征患者肠黏膜组织中的5-HT表达，使患者的症状得到显著缓解，刘伟等[14]研究中也发现益气固肠方治疗后，腹泻型肠易激综合征患者结肠组织5-HT水平、肥大细胞数量、肥大细胞脱颗粒比例均有所下降。同时王深皓等[15]也分别通过实验证实便秘型肠易激综合症的儿童肠道中5-HT含量相比健康人明显降低，提示5-HT与肠易激综合征的发生、发展关系密切。而在更多的研究中也发现，5-HT与功能性消化不良存在着一定的联系，张惠玲[16]研究发现，消食健脾合剂治疗小儿功能性消化不良可使5-HT水平明星下降，给笔者更多治疗功能性消化不良的启发。另外，在肠道炎症反应的研究中发现5-HT可通过作用于5-HT7R 启动细胞先天免疫机制，导致肠道炎症反应的发生，从而引起肠道炎症性疾病[17]，例如在溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症相关性疾病的研究中，董仕祯等[18]发现5-HT加重DSS 诱导的小鼠结肠炎，其不仅参与小鼠结肠组织炎症的发生发展，并且通过上调Duox2 的表达影响胃肠道的氧化应激和炎症的发生。虽然目前已有大量的研究报道证实5-HT的过表达与很多系统肿瘤存在着密切关系。而涉及肠道肿瘤，虽有部分文献提出5-HT与结肠癌等有一定临床相关性，但其作用机制目前并不完全清楚，这也是下一步需要开拓的研究方向。

5 5-HT与肝、胆系统

近年来的报道证实5-HT可能参与众多肝脏的生理和病理过程。STOYANOVA 等[19]在门静脉系统的研究中发现与5-HT同源的血清素在神经纤维中有阳性表达，并且主要存在于大鼠肝小叶内的纤维间隔。对肝脏而言，5-HT是一把双刃剑。生理上，5-HT除了调节肝血流量、神经支配等还参与了肝细胞再生的调控机制，BALASUBRAMANIAN 等[20]首次研究5-HT在诱导肝细胞DNA 合成过程中的作用，证实5-HT在胰岛素和表皮生长因子的存在下可显著诱导肝细胞增殖。在肝脏缺血动物模型的研究中发现，缺血模型组小鼠肝门和肝静脉中5-HT水平升高，导致肝血流减少和肝微循环损伤[21]。同时肝炎患者发生肝硬化的病理机制也证实5-HT参与肝纤维化进展为肝硬化的全过程，在n-亚硝基二乙胺诱导大鼠肝细胞癌实验中，5-HT含量显著增加，相反给予NDEA 治疗大鼠后5-HT1AR 数量明显减少，提示肝5-HT及其受体5-HT1A 下调可促进肝癌细胞增殖[22]。

在胆道系统的研究中，5-HT已被证实可以通过自分泌/旁分泌信号来调节胆管的生长，而且扮演着负性调控作用。MARZIONI 等[23]的随访研究证实5-HT可能促进胆管癌的发生、发展,同时还证实大鼠胆管细胞中高表达5-HT1AR 和5-HT1BR，显著抑制大鼠胆管树的生长和利胆活动，并参与慢性胆汁淤积的全过程。ALPINI 对48 例胆管癌患者进行临床分析观察，结果显示胆管癌细胞系和肿瘤组织中5-HT合成的限速酶TPH 均明显升高，5-HT的合成明显增多，从而促进胆管癌细胞系的生长[24]。且在体外和体内实验中，抑制5-HT的合成，可以显著抑制胆管癌细胞的生长。

6 5-HT与胰腺组织、脾脏

5-HT作为胃肠道中释放出来的一种神经传导物质，可通过影响迷走神经反射通路调节胰腺的分泌。在MUSSA 等[25]的研究中证实5-HT是一种重要的胰腺分泌物调控器，胰腺迷走神经是5-HT3R 的一个靶点，一旦受体被激活，便可促使胰腺产生分泌物，进而调节胰腺内外分泌部的功能，这也提示胰腺内外分泌障碍的疾病可能与5-HT有密切关系。另外，KAWAMOTO 等[26]对胰腺类癌的研究中发现由其产生的5-HT可以诱发胰腺纤维化和胰管阻塞，这提示5-HT可能作为胰腺类癌的产物并参与胰腺炎的发病与病理形成过程。

早在20世纪30年代的研究中就发现5-HT存在于大鼠的脾脏中，而在1995年赵勇等[27]的研究中发现一定浓度的5-HT可明显抑制小鼠体外正常脾细胞自发增殖能力，说明5-HT对小鼠脾细胞增殖及功能具有一定的抑制作用。然而5-HT于体内对脾脏作用仍没有较多的研究，因此需要更多时间及研究来证实5-HT在体内对脾脏功能是否具有影响。

5-HT仅作为一种信号分子的观念已经发生革命性的变化，5-HT既可以作为旁分泌因子，也是胃肠蠕动、肠神经发生黏膜生长和维持、肠道炎症、肝再生、胰腺分泌等过程重要的调控递质，越来越多的研究证明5-HT在消化系统中的重要作用，且作用机制远比想象的复杂，学者们对5-HT在消化系统中作用的探索，将为后期研究消化系统疾病与神经内分泌关系提供依据，为治疗消化系统相关疾病提供新的方向及治疗靶点。