妊娠期抗精神病药物的合理应用

翟倩 ，张国富 ，刘敏 ，王晶晶

本研究价值：

妊娠期用药对于母体健康和胎儿生长发育的影响备受关注。然而妊娠期用药受伦理学等多方面因素的限制，难以进行科学的深入研究。目前国内有关妊娠期精神药物应用的指南和文献较少。本文参考国外近期研究及文献，对于妊娠期抗精神病药物的应用进行总结。

妊娠期重症精神障碍（如精神分裂症和双相情感障碍等）的治疗是精神病学中一个具有挑战性的领域。在治疗方案的决策过程中，需要同时考虑药物对母亲和胎儿的影响。此外，精神障碍在围生期的复发风险很高［1-2]，未经治疗的精神症状会给孕妇和胎儿带来很多风险，如早产、生长受限和认知发育的影响等，这些风险甚至高于抗精神病药物可能带来的不良反应，这意味着许多妇女担心用药风险而停止治疗不是一个明智的选择［3-7]。总之，孕妇的精神症状和妊娠期生理和代谢变化，加上不可避免的胎儿药物暴露，使得妊娠期的药物选择变得更加复杂。

精神障碍的患病率与日俱增，其中，精神分裂症、情感障碍是最常应用到抗精神病药物的慢性精神疾患，其高发年龄又与女性最佳生育年龄相重合［8]，这就使得妊娠期抗精神病药物应用的安全性成为临床上越来越迫切需要解决的问题。然而，目前关于抗精神病药物妊娠期应用安全性的研究结果不一，其潜在风险尚存在争议［9]。造成这种情况的原因可能是研究方法的局限性和医学伦理问题。目前，对于妊娠期抗精神病药物安全性的研究，研究样本量小、信息不全等因素均会对研究结果造成干扰，且现有研究数据大多来源于观察研究以及病历资料，要想得到可靠的结论还需进一步进行大样本的随机对照研究，结合研究方法进行数据分析，以增加信息的全面性和结果的可靠性［10-13]。因此，妊娠期服用抗精神病药物对孕妇及胎儿仍存在着安全隐患，虽然研究表明在一定的用药范围内可以保证新生儿的安全，但药物潜在的毒性可能尚未被完全发现，对新生儿远期的生长状况也未全面分析。

总之，有关妊娠期用药的医疗决策往往是复杂的、难以完全规避风险的。目前没有证据显示胎儿接触抗精神病药物是完全没有风险的，同样，妊娠期任何药物的应用均无法排除风险性［12-13]。本文从妊娠期抗精神病药物的使用中总结现有的研究成果，以指导临床医师制定妊娠期精神障碍的用药治疗方案。

1 妊娠期母体的生理变化

妊娠期母体心血管、血液、消化、泌尿系统等会发生很大变化，对药动学造成影响。其中一部分变化会导致血药浓度增加，如妊娠期由于孕激素浓度升高，胃肠道蠕动减慢，胃排空速度减慢30%～50%，因而药物吸收慢，通过小肠时间也有所延长，部分药物可能再被吸收。妊娠期肝脏对药物的转化功能下降，加之药物从肝脏廓清减慢，容易造成药物蓄积。另一部分变化会导致药物血药浓度降低，如妊娠期母体血容量增加35%，其中血浆容积约增加50%，药物分布容积随之增加，血药浓度相对降低。此外妊娠早期，肾血流量增加，使肾小球滤过率增加50%，加速药物排出速度。因此，妊娠期抗精神病药物的应用应注意检测血药浓度，避免血药浓度过高或过低［14]。

2 药物进入胎儿体内的途径及在胎儿体内的分布

“海豹畸形婴儿”的出生使人们逐渐认识到药物是可以通过胎盘影响胎儿生长发育的［15]。药物主要通过胎盘转运由母体进入到胎儿体内（药物自母体子宫动脉输送至绒毛间隙再转运至脐静脉达胎儿体内），部分药物还可以通过羊膜转运进入羊水，经皮肤或吞咽的方式进入胎儿体内［16]。药物在胎儿体内的分布与血流分布一致。具有以下特点：（1）胎儿的血液循环由脐静脉进入胎体后有60%～80%的新鲜血液进入肝脏，胎儿肝脏血流较多，药物在肝脏分布较高，其余通过静脉导管进入下腔静脉，然后进入右心房，最终由主动脉进入脑部，胎儿血-脑脊液屏障发育不完善，药物易进入中枢神经系统；（2）胎儿血浆清蛋白与药物结合能力较低，因此血液循环中游离型药物较多，易扩散到各个组织器官。（3）妊娠中期，胎儿有1/3～2/3脐静脉血可绕过肝脏经静脉导管分流，未经肝脏处理直接到达心脏和中枢神经系统的药物增加［16]。（4）胎儿肾脏和胆管的排泄功能均很弱，且排至羊膜腔的药物再次被胎儿吞咽，形成药物在胎儿体内的再次循环，容易导致药物蓄积，甚至引起中毒反应［16]。

3 抗精神病药物安全性分级

许多国家和地区根据药物对胎儿危害的大小将药物进行了安全性分级。最权威的是美国食品药品监督管理局 （FDA）对妊娠期用药的分级，A级：对照研究未发现不良反应；B级：尚无证据证明对人类有不良反应；C级：不能排除存在不良反应；D级：已有证据证明有不良影响；X级：妊娠期禁用。目前临床上常用的抗精神病药物除氯氮平为B级外，其余均为C级，因此，在妊娠期应用抗精神病药物时，必须权衡利弊、谨慎选择［16-17]。

然而，药物在妊娠期的安全分级仍有争议。FDA在2015年对这一分类进行了彻底的修改，但修改后的分类对治疗医师的指导价值仍有待观察［18]。欧洲药品监督管理局（EMA）的指导方针规定，如果至少有1000名初生婴儿暴露在母体药物中，没有先天性畸形过度风险的迹象［11]，则在产品特性摘要中允许做安全说明。然而，对于妊娠期接触药物导致的其他影响，如流产和死胎、早产和低出生体质量、童年神经发育的影响，并无相关准则和说明［19]。

4 抗精神病药物妊娠期安全性研究

在治疗精神分裂症、双相情感障碍和其他精神障碍时，药物的选择仍然是一个临床挑战，也是临床医生和科研人员争论的问题［20-23]，妊娠期的抗精神病药物的应用更是如此，要同时考虑疗效以及对于孕妇和胎儿的安全性。妊娠前3个月应用抗精神病药物的主要风险与畸形有关，而妊娠晚期的风险主要是因戒断或药物毒性而引起的新生儿并发症。为降低后者的发生率，应考虑在分娩前几天停止用药和告知孕妇不要母乳喂养孩子。然而，现有的数据和准则并没有为妊娠期各阶段抗精神病药物的治疗提供明确的指导［24]。2015年的两项Meta分析表明，所有抗精神病药物（7项研究中的3346例暴露儿童）和第二代抗精神病药物（SGAs）（12项研究中的1782例暴露儿童）所致的主要先天性畸形的总体风险分别增加了大约 2 倍［7，25]。

在过去的10～15年间，SGAs以其不良反应少且轻微的优势，在很大程度上取代了第一代抗精神病药物（FGAs），成为治疗精神障碍的一线用药。既往研究显示，SGAs对胎儿的致畸、致死率均小于FGAs［26]。最近的一项研究记录了2001—2010年孕妇使用抗精神病药物的情况，发现在妊娠期使用SGAs的人数增加了3倍，从0.4%到1.3%，喹硫平和阿立哌唑是最常用的药物。而FGAs的处方量保持在0.1%左右［27]。然而，关于妊娠期使用SGAs的数据尚不足以保证其对于孕妇及胎儿的安全性［28-29]。一项大样本量的前瞻性队列研究发现，在妊娠期的前3个月服用非典型抗精神病药物有导致房间隔缺损和室间隔缺损，以及胎儿出生后患病率的风险增加〔主要表现为中枢神经系统疾病（9.3%），例如神经过敏、嗜睡、癫痫发作〕［30]。目前，利培酮、奥氮平和喹硫平等较老的SGAs均有一些研究证明其妊娠期应用的风险和益处，因此，其往往是妊娠期妇女常用的抗精神病药物。然而，在围生期使用时，每种药物均有其局限性。例如，奥氮平和喹硫平可能导致妊娠期糖尿病（GDM）、体质量增加，以及过度镇静引起的产后婴儿护理困难［31-32]。利培酮也被报道在妊娠初期使用会导致胎儿心脏畸形等轻微畸形的风险增加［28]。但是，目前的研究结果缺乏一致性。也有研究发现胎儿期暴露于SGAs与未暴露的新生儿相比，致畸率并无显著差异［6，25，29]。

受伦理学等因素的限制，目前妊娠期抗精神病药物安全性的研究大多局限于观察研究及个案报告，此类研究的性质本身就包含大量的异质性要素，涉及研究群体和参照群体的选择、接触的药物种类及剂量和个体因素差异，以及研究结果的分析方法等［28，33-35]。此外，目前有关抗精神病药物妊娠期安全性研究的结果缺乏一致性。因此，有关妊娠期用药的安全性问题尚存争议，在临床应用中还应权衡利弊，谨慎使用。

4.1 FGAs 目前FGAs已被SGAs取代，很少作为临床抗精神病治疗的首选药物，并且由于其严重的锥体外系反应及过度镇静等不良反应，更少被应用于孕妇，有关其妊娠期安全性的研究更为有限。因此，很可能造成现有观察研究结果上的偏差。以下对目前临床上应用较多的FGAs妊娠期安全性研究进行阐述。

4.1.1 氯丙嗪 氯丙嗪是临床使用率较高的FGAs。一项2012年对全国部分地区抗精神病药物使用现状的调查分析显示，氯丙嗪的使用率为9.7%［36]。氯丙嗪在20世纪60年代广泛应用于产科孕吐及精神疾病的治疗。关于其妊娠期用药安全性研究较少，在一项对264例在妊娠前3个月接受低剂量氯丙嗪治疗的孕妇进行的队列研究中，没有发现新生儿畸形的发生率有任何增加［37]。但在精神疾病治疗中使用高剂量的氯丙嗪（150～250 mg/d）会导致新生儿戒断症状，甚至在出生后几周内也能观察到锥体外系异常症状［38]。

4.1.2 氟哌啶醇 氟哌啶醇是目前精神科常用的抗精神病药物，尤其是针剂对于患者急性期精神症状的控制效果好。最近的一项关于氟哌啶醇和五氟利多的妊娠期应用的安全性评估显示，在215例妊娠期用药的精神障碍的孕妇与未用药的对照组之间，新生儿的主要畸形率并无差异［39]。

4.1.3 奋乃静 一项研究显示，63例在妊娠前3个月使用过奋乃静的孕妇，以及166例在妊娠其他阶段应用过奋乃静的孕妇，与正常人群相比，未发现其在围生期死亡率、低出生体质量或4岁时的智力得分方面有统计学差异［40]。

4.2 SGAs

4.2.1 氨磺必利 柏林畸胎学信息中心数据显示，13例胎儿期暴露于氨磺必利的活产婴儿未出现先天畸形［30]。在流产、早产、胎儿毒性以及长期的神经生物学影响方面，尚无相关研究数据。

4.2.2 阿立哌唑 有关阿立哌唑妊娠期安全性的报道很多。近期一篇系统综述分析了1995—2017年，在各大数据库和参考资料中检索的549篇相关文献，作者参考了美国和欧洲医药机构提供的阿立哌唑的相关信息，并对选定的文献进行了交叉核对，仅220篇摘要和122篇全文被评估为合格，其中只有93篇文献质量较高，其中没有发现随机安慰剂对照试验，相对较多的是前瞻性研究、大型数据库研究，以及几个案例报告。最终综合分析认为妊娠期使用阿立哌唑的安全性尚缺乏确切证据，但最新的研究数据相对可靠，其认为在多数情况下，阿立哌唑对于妊娠期双相情感障碍或精神分裂症患者的潜在益处大于潜在风险［41]。

致畸性：综合阿立哌唑妊娠期安全性研究数据，1932例妊娠期前3个月使用过阿立哌唑治疗的母亲，共有81例出现了胎儿畸形［28，30，35，42-45]。仅使用可识别的药物特异性畸形的数据，1860例胎儿期暴露于阿立哌唑的活产婴儿中，81例出现先天畸形，粗算致畸率为4.4%，在常见畸形的背景频率范围之内［46-48]。这些数据大部分来自最近一项大型的美国药物流行病学研究数据。其中，从法国药警中心收集的数据显示，有86例孕妇（56例妊娠前3个月）接受阿立哌唑治疗，与接触非致畸药物的孕妇进行病例对照研究，显示阿立哌唑存在致畸风险〔OR=2.30，95%CI（0.32，16.7）〕［35]。来自柏林畸形学信息中心的报告显示，在44例胎儿期暴露于阿立哌唑的活产婴儿中，有3例出现先天畸形［30]。此外，还有研究显示，在188例胎儿期暴露于阿立哌唑的活产婴儿中，15例出现畸形。这项研究结果由于数据的不完整而受到很大影响，研究共纳入了713例妊娠期使用阿立哌唑的孕妇，但大多数由于各种原因导致失访［49]。多伦多的研究显示，2例胎儿期暴露于阿立哌唑的活产婴儿并未出现畸形［44]。

流产及死胎：法国药警中心的数据显示，妊娠期接受阿立哌唑治疗的孕妇有增加流产的风险〔OR=1.66，95%CI（0.63，4.38）〕［35]。还有研究显示，在265例妊娠期使用阿立哌唑的孕妇中，42例流产，4例死胎［49]。丹麦的一项药物流行病学研究，对于45例暴露于阿立哌唑的孕妇进行观察，发现流产的风险增加〔RR=2.45，95%CI（1.62，3.71）〕。另一项研究发现，在使用包括阿立哌唑在内的抗精神病药物治疗的1474例孕妇中，死胎的风险增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［50]。以上结果均提示阿立哌唑存在增加流产及死胎的风险。

早产及胎儿生长发育：在一项观察性研究中，有2名胎儿期暴露于阿立哌唑的活产婴儿，未出现早产现象，且出生时体质量正常［45]。然而，根据法国药警中心的数据，妊娠期使用阿立哌唑会增加早产〔OR=2.57，95%CI（1.06，7.16）〕和胎儿生长迟缓〔OR=2.97，95%CI（1.23，7.16）〕的风险［35]。此外，近期的一项研究结果显示，妊娠期使用阿立哌唑治疗的孕妇妊娠期略短，妊娠高血压的发生率较高，且婴儿的出生体质量较低［51]，这项研究统计了26例妊娠期使用阿立哌唑治疗的患有严重精神障碍的孕妇，其中只有不到一半的样本在妊娠期持续用药。该研究与BELLET等［35]的研究结果相一致。

4.2.3 氯氮平 氯氮平是20世纪60年代末被开发成功的第一个非典型抗精神病药物，其对难治性精神分裂症具有显著功效，在国内精神分裂症患者中广泛应用。关于氯氮平妊娠期安全性的数据非常有限，且现有研究缺乏一致性。但根据氯氮平自身的药理特性以及现有证据显示，氯氮平会增加GDM、粒细胞缺乏和新生儿并发症的风险。这些因素导致一部分人认为氯氮平不应在妊娠期使用，妊娠期应用时必须权衡药物风险与妊娠期未治疗或治疗不理想的精神障碍的潜在危害［21，52]。

致畸性：氯氮平妊娠期安全性研究数据显示，307例妊娠期前3个月使用过氯氮平治疗的母亲，有20例出现了胎儿畸形［30，42-43，53-57]。仅使用可识别的药物特异性畸形的数据，264例胎儿期暴露于氯氮平的活产婴儿中，12例出现先天畸形，粗算致畸率为4.5%，在常见畸形的背景频率范围之内［46-48]。其中，一份来自Sandoz制药公司的数据库的资料显示，在61例母亲妊娠期接触氯氮平治疗的活产儿童（包括13例选择终止妊娠）中，发现了5例畸形，但由于缺乏详细资料，无法进行方法学评估［56]。BAZIRE［57]分析诺华公司内部药物数据库中84例妊娠期使用氯氮平治疗的病例，在51例活产婴儿中有8例先天畸形，还有1例因畸形而导致选择性流产。HABERMANN等［30]报告了59例妊娠初期暴露于氯氮平的孕妇，有4例胎儿畸形。瑞典出生登记处报告了32例妊娠期使用过氯氮平的孕妇，1例胎儿出现先天畸形［42]。以上研究显示氯氮平存在致畸风险，但其相关性尚需有统一入组标准的大样本研究进一步论证。

流产及死胎：关于氯氮平妊娠期安全性的3项研究中，共225例妊娠期使用过氯氮平治疗的母亲流产率为8%～12%［30，56-57]。HABERMANN 等［30]的妊娠期抗精神病药物安全性的研究中，未发现接触氯氮平的孕妇死胎率增加。

早产及胎儿生长发育：在一项瑞典的注册研究中，在187例胎儿期暴露在氯氮平或奥氮平下的新生儿中，没有发现出生体质量或妊娠时间的异常［58]。然而，另一项研究显示，在胎儿期暴露于奥氮平或氯氮平的16例活产新生儿中，出生体质量比暴露于FGAs的对照组高出约350 g［59]。神经行为方面，有研究显示，妊娠期暴露于氯氮平的婴儿的Bayley-Ⅲ适应性行为分量表得分在第2个月和第6个月时低于暴露于其他非典型抗精神病药物的婴儿，但随访至第12个月时差异无统计学意义［60]，其他研究也得出类似结论［61]。

4.2.4 奥氮平 致畸性：奥氮平是目前临床常用的抗精神病药物之一。但其妊娠期安全性尚有待考证。美国的一项大型调查了近1400例胎儿期暴露于奥氮平的活产婴儿，结果显示奥氮平存在致畸风险〔RR=1.09，95%CI（0.85，1.41）〕［28]。BRUNNER等［62]分析了一家制药厂的未来药物警戒数据库中的数据，发现在610例胎儿期暴露于奥氮平的新生儿中27例存在先天畸形。来自柏林畸胎学信息中心的报告显示，在125例胎儿期暴露于奥氮平的活产婴儿中有6例先天畸形［30]。综合3个致畸信息中心的数据，在23例胎儿期暴露于奥氮平的活产婴儿中发现了1例先天畸形［44]。澳大利亚的数据库在24例胎儿期暴露于奥氮平的活产婴儿中发现1例畸形［54]。而在加拿大的一项药物流行病学研究中，166例胎儿期暴露于奥氮平的新生儿中未发现先天畸形［63]。来自美国礼来公司全球安全性数据库的数据显示，奥氮平的致畸率与一般人群无统计学差异［62]。这些研究结果并不一致，考虑与母体的差异、共患疾病、用药剂量及评估方法等因素相关。

流产和死胎：丹麦的一项药物流行病学研究发现，在223例暴露于奥氮平的妊娠女性中，流产的风险增加〔RR=1.10，95%CI（0.83，1.46）〕，在胎儿期暴露于包括奥氮平在内的抗精神病药物的1474例胎儿中，死胎比例增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［64]。BRUNNER 等［62]分析了一家制药厂的未来药物警戒数据库中的数据，发现610例妊娠期应用奥氮平治疗的孕妇流产比例达到9%，出现5例死胎。

早产及胎儿生长发育：印度的一项观察研究中，与12例未用药孕妇的新生儿出生体质量相比，24例妊娠暴露于奥氮平的孕妇（其中12例为奥氮平单药治疗），新生儿出生体质量增加了约400 g。这项研究失访率高（纳入70例，最终仅得到7例数据），而且缺乏产妇体质指数的数据［65]。另一项研究也证实，在胎儿期暴露于奥氮平或氯氮平的16名活产新生儿中，出生体质量比暴露于FGAs的对照组高出约350 g［59]。但国内的一项大样本量的分析研究结果显示，妊娠期奥氮平的使用与胎儿低体质量无相关性［9]。此外，BRUNER等［62]的研究显示，妊娠期暴露于奥氮平对妊娠并发症（早产、低体质量、自然流产、死胎等）的影响相比一般人群差异无统计学意义，其中未出现妊娠不良结局的孕妇中47.1%坚持整个妊娠期服药，坚持整个妊娠期服药的孕妇出现妊娠不良结局的仅有20.9%。

4.2.5 喹硫平 致畸性：喹硫平是一种临床常用的抗精神病药物，其适应证广泛［66-67]。但有关其妊娠期安全性的研究受研究群体、研究方法等诸多因素的影响，结果并不一致。近期一项关于妊娠早期喹硫平安全性的分析显示，相比于未用药的精神障碍患者，喹硫平的致畸风险不超过5倍［68]。但该项研究的样本量小，可能对于分析结果造成影响。美国一项大型研究显示，4221例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中喹硫平致畸风险RR为1.01〔95%CI（0.88，1.17）〕［28]。柏林畸胎学信息中心报告了139例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中有5例出现先天畸形［30]。综合3个致畸信息中心的数据，在96例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中发现了6例先天畸形（其中1例还同时使用了奥氮平）［44]。澳大利亚的一项研究，在74例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中发现3例先天畸形［54]。加拿大的药物流行病学研究，在556例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中并未发现先天畸形［63]。一组关于孕妇风险的数据显示，在36例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中没有发现畸形［53]。

流产和死胎：丹麦的一项药物流行病学研究发现，在174例暴露于喹硫平的妊娠中，流产的RR为1.65〔95%CI（1.28，2.15）〕，此外，在胎儿期暴露于包括喹硫平在内的抗精神病药物的1474例胎儿中，死胎比例增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［64]。

早产及胎儿生长发育：在10例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中，1例早产，出生体质量均在参考范围内［45]。

4.2.6 利培酮和帕利哌酮 致畸性：利培酮是临床常用的SGAs之一。美国一项大型研究显示，1566例胎儿期暴露于利培酮的活产婴儿中利培酮致畸风险的RR为1.26〔95%CI（1.02，1.41）〕，其中心脏畸形的RR为1.26〔95% CI（0.88，1.81）〕［28]。柏林畸胎学信息中心报告了48例胎儿期暴露于利培酮的活产婴儿中有3例先天畸形［30]。澳大利亚的一项研究显示，在15例胎儿期暴露于利培酮的活产婴儿中发现2例先天畸形［54]。加拿大的药物流行病学研究显示，在112例胎儿期暴露于利培酮的活产婴儿中并未发现先天畸形［63]。一组关于孕妇风险的数据显示，在49例胎儿期暴露于喹硫平的活产婴儿中的没有发现畸形［53]。综合3个致畸信息中心的数据，在16例胎儿期暴露于利培酮的活产婴儿中未发现先天畸形［44]。以上研究结果缺乏一致性。

流产和死胎：丹麦的一项药物流行病学研究发现，在45例暴露于利培酮的妊娠中，流产的RR为1.59〔95%CI（1.12，2.25）〕，此外，在胎儿期暴露于包括利培酮在内的抗精神病药物的1474例胎儿中，死胎比例增加〔RR=2.27，95%CI（1.45，3.55）〕［64]。

早产及胎儿生长发育：在4例胎儿期暴露于利培酮的活产婴儿中出现1例早产［45]。此外，一项关于利培酮妊娠期安全性的动物实验结果显示，妊娠期暴露于利培酮会导致幼鼠身体和大脑重量严重发育迟缓，大脑皮质厚度大幅减少，幼鼠大脑细胞凋亡、神经退化，以及行为反应受损。因此，医疗服务提供者在给妊娠的精神疾病患者开具非典型抗精神病药物时要权衡利弊，谨慎应用［69]。

帕利哌酮（九羟利培酮）是利培酮代谢中的主要活性产物，因其对于精神症状的疗效确切，不良反应少的优势广泛应用于临床。ONKEN等［70]分析来自德国Embryotox药警研究所2007—2016年妊娠期应用抗精神病药物的数据，共17例妊娠期应用过帕利哌酮治疗的孕妇，其中14例正常分娩的15例新生儿（1对双胞胎）中未发现先天畸形，2例自然流产、5例早产、1例由于自身原因选择终止妊娠。虽然分析结果显示，妊娠期应用帕利哌酮有一定风险，但是该研究的结果受其他因素影响，如该研究所的数据显示，这些妊娠期应用抗精神病药物治疗的孕妇中65%存在吸烟情况，17%有妊娠期饮酒。因此，在实际临床应用中，医生应根据临床实际情况谨慎开具药物。

5 妊娠期抗精神病药物使用的原则和建议

（1）比起继续有效的药物治疗，停药导致的病情复发最终对母亲和胎儿的危害更大。对有精神疾病史的患者，特别是既往反复发作的患者，在妊娠后和妊娠期最好是维持抗精神病药物治疗，以避免因病情复发而使用较高剂量和/或多种药物，降低胎儿暴露风险［16-17，71-73]。（2）正在接受有效抗精神病药物治疗的患者，妊娠后一般不需要为“更安全”而更换药物，一来减少胎儿暴露药物的种类，二来并没有充分证据表明哪种药物更安全［16-17，71-73]。（3）妊娠后通常建议避免使用长效制剂和抗胆碱能药物［16-17]。（4）对孕妇，诊断为精神分裂症的妊娠前3月尽量避免使用所有药物（此时胎儿主要器官正在形成），除非利大于弊。使用已证实安全药物的最低有效剂量［74]。（5）有部分专业人员推荐在预产期之前5～10 d中止抗精神病药物的治疗，尽可能降低对新生儿的影响。但这一做法可能使母亲和婴儿处于危险中，需要慎重考虑。有些机构采用了混合（母乳、奶瓶）喂养，以使戒断症状风险降到最低。对于SGAs中止治疗时一般不是必需的［16-17，71-73]。

6 讨论

精神分裂症在一般人群中的患病率为1%～2%，对所有文化和社会经济阶层的患者有同样的影响［8-9]。妇女的发病高峰年龄为25～35岁，这也是生育高峰年龄，而且患有精神疾病的妇女很可能比没有精神疾病的妇女有更多的计划外妊娠［8-9]。而且，特别是SGAs（非典型）抗精神病药物问世以来，这些药物也被用于治疗其他精神疾病，如双相情感障碍、抑郁症、应激障碍等。所以妊娠期使用抗精神病药物治疗人数有所增加。因此评估这些药物在妊娠期的安全性成为必要，因为大多数患有严重精神疾病的妇女很难停药，因为精神症状的波动会干扰其日常生活，特别是照顾婴儿的能力。

到目前为止，现有的研究结果缺乏一致性，大多为观察研究或动物实验，甚至是个案报告，缺乏信息完整，大样本量的、前瞻性的随机对照研究作为金标准。故难以确定妊娠期使用抗精神病药物和增加出生缺陷或其他不良后果的风险之间的明确联系［10-13]。因此，医生在开具处方时应权衡药物和精神症状本身的影响，慎重用药。用药时要注意监测孕妇和胎儿状况，以及时了解情况，尽早发现问题。