贝伐珠单抗联合一线化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌的效果

李穗华　胡楚璇　范翠苗　全佳

[摘要]目的 探讨贝伐珠单抗联合一线化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌的效果。方法 选取2016年1月～2017年1月本院收治的92例晚期转移性结直肠癌患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组各46例。对照组患者采用FOLFIRI方案（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）治疗，观察组患者采用FOLFIRI方案+贝伐珠单抗治疗。比较两组患者的近期疗效、生存周期、不良反应发生情况。结果 观察组患者的治疗总有效率为52.17%，疾病控制率为82.61%，高于对照组的39.13%、73.91%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者的无疾病进展时间、中位生存时间均长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组患者高血压、蛋白尿、鼻衄的发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但这三类不良反应均为轻度，经对症处理后可控。结论 贝伐珠单抗联合一线化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌患者的近期效果较好，能有效提升患者的治疗总有效率和疾病控制率，能使患者的生存周期延长，且未发生严重不良反应，具有积极的临床意义。

[关键词]晚期转移性结直肠癌;贝伐珠单抗;FOLFIRI化疗方案;近期疗效;生存周期;不良反应

[中圖分类号] R735.34          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）11（c）-0136-04

Effect of Bevacizumab combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer

LI Sui-hua   HU Chu-xuan   FAN Cui-miao   QUAN Jia

Department of Pharmacy， Guangdong Second People′s Hospital， Guangzhou   510317， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bevacizumab combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer. Methods A total of 92 patients with advanced metastatic colorectal cancer admitted to our hospital from January 2016 to January 2017 were selected as the research objects and randomly divided into observation group and control group， 46 cases in each group. Patients in the control group were treated with FOLFIRI regimen （Irinotecan+Calcium Folinate +Fluorouracil）， while patients in the observation group were treated with FOLFIRI regimen+Bevacizumab. The short-term efficacy， survival cycle and adverse reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate and disease control rate of the patients in the observation group were 52.17% and 82.61% respectively， which were higher than those in the control group of 39.13% and 73.91%， with statistically significant differences （P<0.05）. The disease-free progression time and median survival time of the patients in the observation group were longer than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence rates of leukopenia， thrombocytopenia， nausea， vomiting and diarrhea in the two groups were not significantly different （P>0.05）. The incidence rates of hypertension， proteinuria and epistaxis in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）， but these three types of adverse reactions were mild and controllable after symptomatic treatment. Conclusion Bevacizumab combined with first-line chemotherapy has good short-term efficacy in the treatment of patients with advanced metastatic colorectal cancer， can effectively improve the total effective rate and disease control rate of patients， can prolong the survival cycle of patients without serious adverse reactions， and has positive clinical significance.

[Key words] Advanced metastatic colorectal cancer; Bevacizumab; FOLFIRI chemotherapy regimen; Short-term efficacy; Survival cycle; Adverse reactions

结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，初治晚期患者占所有患者的20%～25%，即使经外科行肿瘤根治术后仍有40%的患者发生复发转移，晚期直肠癌的5年生存率不足10%[1]。长期以来，临床对晚期结直肠癌的主要治疗手段仍优先选择化疗，但是单纯化疗的疗效受到制约，至今无有效突破。以伊立替康为主的FOLFIRI方案是治疗本病的主要一线化疗方案，但疗效仅为30%～40%[2]。因此，如何提升一线化疗方案的疗效，延长患者生存期，是临床研究的热点问题。贝伐珠单抗是一种重组的人源化单克隆抗体，其针对血管内皮生长因子（VEGF），阻碍VEGF与受体结合，抑制在内皮细胞表面相互作用[3]。国内有研究证实，贝伐珠单抗与一线化疗联用具有明显的协同增效作用，对提升治療有效率、延长生存周期均有明显疗效[4]。本研究选取本院收治的92例晚期转移性结直肠癌患者作为研究对象，进一步分析贝伐珠单抗联合一线化疗对晚期转移性结直肠癌的疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2016年1月～2017年1月本院收治的92例晚期转移性结直肠癌患者作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组各46例。观察组中，男24例，女22例;年龄37～76岁，平均（55.8±10.9）岁。对照组中，男23例，女23例;年龄35～78岁，平均（56.4±11.3）岁。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①所有患者均符合晚期转移性结直肠癌诊断标准，经内镜检查、病理检查等确诊;②所有患者均有客观测量的肿瘤病灶，既往未使用过针对转移性病灶的全身化疗，功能状态（KPS）评分≥70分，预计生存周期>3个月。排除标准：①KPS评分<70分者;②预计生存周期不足3个月者;③不能耐受化疗者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者均知情同意并自愿加入本研究。

1.2方法

对照组患者采用FOLFIRI化疗方案治疗，第1天静脉滴注伊立替康（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20040711）180 mg/m2;第1、2天静脉滴注四氢叶酸钙（哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20034073）200 mg/m2;第1、2天静脉推注5-氟尿嘧啶（海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字H20051627）400 mg/m2，或持续静脉滴注600 mg/m2， 2周为1个疗程，重复治疗3～4个疗程。

观察组患者在此基础上使用贝伐珠单抗（瑞士罗氏制药公司生产，注册证号S20120068），于化疗第2天静脉滴注5 mg/kg，时间在90 min以上，若患者能够耐受可缩短滴注时间至30 min，2周重复用药，共治疗4次以上[5]。

1.3观察指标及评价标准

比较两组患者的近期疗效、生存周期、不良反应发生情况。按实体瘤疗效判定标准（RECIST）判定近期疗效，完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失;部分缓解（PR）：肿瘤体积缩小≥50%;稳定（SD）：肿瘤体积缩小<50%;进展（PD）：肿瘤无缩小或有扩大，或有新病灶出现。治疗总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%[6]。

所有患者随访1～2年，统计无疾病进展时间、中位生存时间。依据世界卫生组织（WHO）抗癌药物毒副反应分度标准分为5个级别，即0～Ⅳ级，评估药物不良反应。白细胞（×109/L）：0级≥4.0，Ⅰ级3.0～3.9，Ⅱ级2.0～2.9，Ⅲ级1.0～1.9，Ⅳ级<1.0;血小板（×109/L）：0级≥100，Ⅰ级75～99，Ⅱ级50～74，Ⅲ级25～49，Ⅳ级 <25;腹泻：0级无，Ⅰ级短暂（<2 d），Ⅱ级能忍受（≥2 d），Ⅲ级不能忍受，需治疗，Ⅳ级血性腹泻;恶心呕吐：0级无，Ⅰ级恶心，Ⅱ级暂时性呕吐，Ⅲ级呕吐，需治疗，Ⅳ级难控制的呕吐;高血压：0级无，Ⅰ级短暂性血压升高，Ⅱ级轻度血压升高，Ⅲ级中至重度血压升高，需治疗，Ⅳ级恶性血压升高;蛋白尿：0级无，Ⅰ级+，<0.3 g/100 ml，Ⅱ级++～+++，0.3～1.0 g/100ml，Ⅲ级+++，>1.0 g/100 ml，Ⅳ级肾病综合征;鼻衄：0级无，Ⅰ级偶尔轻度出血，Ⅱ级轻度出血，Ⅲ级中至重度出血，Ⅳ级难以控制的出血。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验;计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者近期疗效的比较

观察组患者的治疗总有效率、疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组患者生存周期相关指标的比较

观察组患者的无疾病进展时间、中位生存时间均长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3两组患者不良反应发生情况的比较

两组患者的白细胞减少、血小板减少、腹泻、恶心呕吐的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组患者的高血压、蛋白尿、鼻衄的发生率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3），但这三类不良反应均为轻度（Ⅰ～Ⅱ级），经对症处理后可控。

3讨论

肿瘤病情的发展与新生血管供给营养有密切关联，当实体瘤生长超过2 mm时就需要依靠新生血管来供给营养，使瘤体获得生长甚至发生转移。因此，新生血管在肿瘤细胞的恶性生长和转移中具有关键性作用，靶向治疗肿瘤血管也成为了临床治疗的焦点[7]。VEGF是重要的促进血管生成的因子，其由细胞分泌产生的一种糖蛋白，若持续过度表达可介导肿瘤血管生成和肿瘤进展，参与肿瘤病程的全过程[8]。

贝伐珠单抗是人源化单克隆IgG1抗体，能够特异性结合VEGF，抑制肿瘤新生血管生成，降低内皮细胞增殖，从而抑制肿瘤生长。但其具有高血压、蛋白尿、鼻衄等不良反应，一般程度较轻，可有效控制[9]。临床研究证实，以贝伐珠单抗为代表的靶向治疗联合一线化疗不仅提高了晚期转移性结直肠癌的近期疗效，还有效延长了患者的生存期[10]。本研究中使用FOLFIRI方案作为一线化疗方案，通过抑制肿瘤细胞DNA的复制，达到抗肿瘤效果。但临床在实际应用中发现，FOLFIRI化疗方案存在肿瘤细胞耐药性及较大的不良反应，可导致部分患者治疗失败[11-12]。而使用贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案可协同增效，从不同作用途径抑制肿瘤细胞生长，能大大降低化疗失败率，提升近期疗效，延长生存周期[13]。

美国食品药品管理局（FDA）分别于2004年和2006年将贝伐珠单抗+IFL和贝伐珠单抗+FOLFOX治疗批准用于晚期结直肠癌患者的一线和二线治疗。另外，有多篇研究证实，贝伐珠单抗联合以伊立替康为基础的FOLFIRI方案由于以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案[14-15]。因此，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案的疗效更佳，在延长生存周期方面效果更明显。

本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率为52.17%，疾病控制率为82.61%，高于对照组的39.13%、73.91%（P<0.05）;观察组患者的无疾病进展时间、中位生存时间长于对照组（P<0.05）;两组患者的白細胞减少、血小板减少、恶心呕吐、腹泻的发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;观察组患者的高血压、蛋白尿、鼻衄的发生率高于对照组（P<0.05）。均提示贝伐珠单抗联合一线化疗治疗晚期转移性结直肠癌的效果确切，能切实延长患者生存期，且不良反应可控，值得在临床推广使用。

[参考文献]

[1]高雯，刘凌翔，朱蔚友，等.贝伐珠单抗联合一线化疗晚期转移性结直肠癌的临床观察[J].中国肿瘤外科杂志，2014， 6（6）：345-349.

[2]时淑珍，于韦韦，张捷，等.贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗转移性结直肠癌的临床研究[J].癌症进展，2013， 11（5）：461-464.

[3]秦叔逵，邓艳红，毕锋，等.贝伐珠单抗联合含氟尿嘧啶类化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌的前瞻性、非干预性、全国多中心临床研究（REACT）[J].临床肿瘤学杂志，2016，21（10）：865-873.

[4]焦婉，肖菊香，锁爱莉，等.贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察[J].西安交通大学学报（医学版），2016，37（1）：108-112.

[5]杨建伟，林锦源，高炜，等.雷替曲塞/贝伐珠单抗联合伊立替康或奥沙利铂方案治疗晚期结直肠癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（1）：70-73.

[6]谢永铮，任学群.贝伐珠单抗联合FOLFOX治疗晚期转移性结直肠癌的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志，2015，31（22）：2208-2210.

[7]杨牡丹，刘晓玲，高峻.贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌疗效和安全性评价[J].中国药物与临床，2016， 16（2）：255-257.

[8]吕瑶，石燕，施伟伟，等.贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案与单纯FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌的疗效比较[J].中国肿瘤临床与康复，2014，21（11）：1359-1361.

[9]曹冉华，苏乌云，邱英，等.贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的临床疗效[J].现代生物医学进展，2015，15（2）：277-280.

[10]石秀换.FOLFIRI方案单用及与贝伐珠单抗联用一线治疗Ⅳ期直肠癌临床疗效比较[J].现代肿瘤医学，2017，25（2）：263-266.

[11]夏学明，毛志远，苏丹，等.FOLFOX联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗一线治疗野生型KRAS晚期结直肠癌的临床疗效[J].肿瘤，2014，34（11）：1035-1039.

[12]闫晓红，刘尧，董龙科，等.靶向分子药物联合FOLFOX4治疗转移性结直肠癌的疗效分析[J].广西医科大学学报，2018，35（1）：91-93.

[13]代怀杰，许春蕾，汤旭山，等.贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的疗效观察[J].肿瘤预防与治疗，2018， 31（3）：4-6.

[14]张秦，朱有才，鲍晋，等.贝伐珠单抗联合FOLFOX4化疗方案治疗晚期转移性结直肠癌的临床研究[J].中国临床药理学杂志，2015（5）：345-347.

[15]郭曦，刘天舒，余一祎，等.贝伐珠单抗与化疗药物联合治疗转移性结直肠癌的近期疗效和安全性[J].中华肿瘤杂志，2013，35（8）：604-607.

（收稿日期：2019-04-23  本文编辑：李二云）