介孔二氧化硅纳米药物缓控释系统影响药物释放因素研究进展

刘荣 周杰 郭兆元 任静,*

(1 成都大学基础医学与护理学院，成都 610106；2 成都大学四川抗菌素工业研究所，成都 610052)

恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的头号杀手，化疗是治疗恶性肿瘤的一种重要手段。目前临床上使用的化疗药物，以小分子细胞毒性药物为主，这些药物除了作用于病灶部位外，对正常细胞及组织也会造成损伤，导致药效低且毒副作用大，通过将小分子药物制成缓控释系统可以很好的解决此问题。

药物缓控释系统是指在水中或特定介质中缓慢释放药物的给药体系。作为药物缓控释系统需要具有好的生物相容性、平稳有效的血药浓度、较高的药物有效性及安全性，除此之外，还应具有合适的药物控释速率[1-2]。对于一个载体来说，要想使药物控释速率达到实际需求，它应具有结构易于调控的特点。介孔二氧化硅纳米粒子因具有无生理毒性、易于负载各种药物、提高药效持久性及结构易于调控等特点，被广泛用作药物缓控释系统的载体。它的孔径可以在2～50nm范围方便调控[3-6]，有利于药物分子的吸附及释放。另外，介孔二氧化硅纳米粒子表面也富含硅羟基，可以通过化学接枝的方法对其进行表面改性[7-10]，通过改性新增的官能团增加与药物分子相互作用，降低释放药物的速率，达到长效给药的目的。可见，易于调控的结构对于缓控释系统来说至关重要。本文将从孔尺寸、孔的连通性、介孔材料表面性质及壳层厚度几个方面综述影响介孔二氧化硅纳米粒子药物释放速率的主要因素。本释药技术对抗生素新型制剂研发具有指导作用。

1 孔尺寸

介孔材料孔径的大小是影响药物释放速率的一个重要因素。在介孔材料合成过程中可以选用不同的模板剂，改变材料的孔径大小。通常，大孔径对药物分子扩散限制作用小，材料会表现出较快的药物释放速率。

Izquierdo-Barba等[11]分别利用环氧乙烷-环氧丙烷三嵌段共聚物和十六烷基三甲基溴化铵作为模板剂，原硅酸四乙酯和胶态氧化硅(含二氧化硅40wt%)为硅源构建了介孔二氧化硅纳米药物缓控释系统SBA-15(二维六边形孔，孔径为3.7nm)和MCM-48(三维立方孔，孔径为8.8nm)。研究孔径大小对布洛芬释放的影响，发现布洛芬从MCM-48材料中释放的速率要比从SBA-15材料中快，说明三维立方孔体系比二维六方孔体系更容易扩散和传质。此外，Vallet等[12]选用8～10个碳的辛基三甲基溴化铵和癸基三甲基溴化铵作为混合表面活性剂，原硅酸四乙酯作为硅源，通过调控两种表面活性剂的比例，构建了孔径在2.5～2.7nm的介孔二氧化硅纳米材料MCM-41。通过选用含12～16个碳原子的表面活性剂获得了更大孔尺寸(3.3～3.6nm)的MCM-41材料。利用布洛芬作为模型药，研究表明在模拟体液的条件下，布洛芬的释放速率随着MCM-41材料中孔尺寸的减小而降低。Lindén等[13]选用原硅酸四乙酯作为前体材料，分别在酸性和碱性条件下与十六烷基三甲基溴化铵溶液反应，合成具有圆柱形孔的二维六角形结构的mSBA-3(孔径2.6nm)和MCM-41(孔径3.3nm)介孔材料。研究了载布洛芬材料的释放速率，结果表明药物从具有更大孔径的MCM-41中更易释出。

2 孔的连通性

在药物释放过程中，孔的连通性起到重要作用[14]。Stromme等[15]曾研究过不同介孔硅材料孔的连通性对N-月桂酰基丙氨酸模型分子释放的影响。他们制备出3种介孔硅载体AMS-3、AMS-6和AMS-8，基本外形为球形或近似球形，但却拥有不同的内部孔道结构，分别为二维圆柱六角形(AMS-3)，三维圆柱立方形(AMS-6)，三维笼状立方体形(AMS-8)。在对N-月桂酰基丙氨酸模型分子释放的过程中，发现具有三维结构(AMS-6和AMS-8)的纳米载体的释药速率以及扩散系数都比相应的二维结构(AMS-3)的纳米载体更快。因为与AMS-3相比，具有三维圆柱立方结构的AMS-6粒子有着连续交织的外表面连通孔，而具有三维笼状立方结构的AMS-8粒子有着三维连通孔，不仅笼形孔之间有大量的连接，而且笼形孔与粒子表面也有大量的连接。Lindén等[13]利用原硅酸四乙酯与十六烷基三甲基溴化铵溶液反应制备了MCM-41材料。将制备的MCM-41材料经过加热老化及用癸酸和甲苯溶液处理制备了c-MCM-41a材料。c-MCM-41a和MCM-41材料的孔径分别为5.0和3.3nm。虽然，c-MCM-41a的孔径大于MCM-41的孔径，但是c-MCM-41a对布洛芬的释放速率反而要慢于MCM-41。主要因为c-MCM-41a材料中所含的一维孔并不是直的，且在孔的通道里又含有更小的孔隙开口的缘故。

3 介孔材料表面性质

在介孔材料表面转接不同的官能基团使其表面电荷发生变化，可以增加药物分子和载体表面间的相互作用，从而改变对药物的缓控释放速率。

Gao等[16]利用匀速升温煅烧除模板的方法构建了一种新型双模型介孔材料(BMMs)，它不但具有3nm左右的蠕虫状一级孔，而且具有球形颗粒堆积而成的20nm左右的较规则介孔。在固定其他结构参数和释放介质的前提下，通过分别加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(N-TES)和3-(2-氨基乙基氨基)丙基三甲氧基硅烷(NN-TES)改性剂将BMMs表面功能化。对同一种改性剂N-TES来讲，随着加入量的增多，BMMs表面氨丙基活性位数量逐渐增多，阿司匹林药物释放速率逐渐减慢；而对于不同改性剂来说，NN-TES的NN基团与N-TES的氨丙基相比多一个氨基，等同于多一个活性位。当加入等摩尔量的两种改性剂(例如：0.06mol/L)对BMMs进行改性时，可以将阿司匹林药物的释放时间从60min延长到150min。可见，NN基团与阿司匹林之间可以形成更强的作用力，可以更好地延缓药物的释放时间。Vallet-Regí等[17]利用十八烷基三甲氧基硅烷修饰介孔SBA-15材料表面，构建SBA15-C18ACE，研究了红霉素(一种大环内酯类抗生素)从SBA15-C18ACE和碳化的SBA-15材料中的释放情况。结果发现抗生素的释放速率能够通过接枝的疏水长链烃有效控制，与碳化的SBA-15相比，抗生素的释放速率降低近一个数量级。Kawi等[18]利用后修饰的方法将3-氨基丙基三甲氧基硅烷接枝到SBA-15表面，构建了功能化的SBA-15，研究了布洛芬的释放性能。结果表明布洛芬中的羧基与功能化的SBA-15表面的氨基之间存在离子相互作用，与未修饰的SBA-15相比，这种作用可以有效地控制布洛芬从SBA-15中释出。

4 壳层厚度

对于中空介孔二氧化硅纳米粒子来说，药物的释放速率还和壳的厚度有关。通常壳较薄的二氧化硅纳米粒子的药物释放速率较快，因为药物从粒子中心扩散出来，较厚的壳会阻挡药物的扩散，反而较薄的壳有利于药物释出，因此可以通过调控壳的厚度来调节药物释放的持续时间。

例如，Li等[19]通过调控制备中空介孔硅过程中Na2SiO3·9H2O的加入量来改变介孔硅壳的厚度，分别得到壳层厚度为5、15、35和45nm的4种中空介孔硅载体，然后对其进行体外释药研究。结果发现壳层厚度为5nm的中空介孔硅载体的阿维菌素释放速率最慢，其缓释时间最长。Jiao等[20]也制备了壳层厚度分别为40、60和95的3种中空介孔硅纳米粒子，发现当壳层的厚度从95nm降到40nm，阿霉素的释放会更加容易，说明壳层越薄药物越容易释出。

5 结论与展望

综上所述，孔尺寸、孔的连通性、介孔材料表面性质及壳层厚度对介孔二氧化硅纳米粒子药物释放有着重要的影响。与传统药物传输载体相比，介孔二氧化硅纳米粒子对药物释放有着更好的调控能力。这种调控能力对于提高纳米药物的药效至关重要。寻找提高药效的最佳控制药物释放的介孔二氧化硅纳米粒子载体结构，将为人类疾病的治疗提供极大的帮助。