男性不育症概论及其思考

男性不育的定义及其发病率

男性不育是指男女结婚后有正常、规律的性生活，无任何避孕措施一年后仍未使得配偶受孕。

男性不育在临床上一般分为原发性和继发性两类。如果一个男性从未使一个女性受孕，即为原发性男性不育；如果一个男性曾经使一个女性受孕，不论这个女性是否是他现在的配偶，或者妊娠结局如何，都称为继发性男性不育。

由于“不育”与“不孕”都不能区分生殖疾病分类的主体，然而“不育”相对“不孕”来说具有减少主观判断、避免术语含糊的特点，因而1982年之后Medline数据库将主题词“不孕”改为“不育”，但由于我国习惯于用“不孕”来表示女性的生育障碍，用“不育”来表示男性的生育问题，因此本专题后面的相关描述应用“不育”表示。

引起不育的因素可以简单区分为女性因素和男性因素。其中单纯由女性因素引起的占39%，接近2/5；单纯由男性因素引起的仅为20%，占1/5；由夫妻双方原因引起的占26%，较男性因素增加了6个百分点；而不明原因的则占15%。从以上数据分析，我们发现引起不育的因素单纯由“女性因素”引起的还是占了主要地位，而单纯由“男性因素”引起的不育虽然只占了20%，但随着精液检测各项手段的增加，特别是精子功能、受精能力等检测方法的不断出现，可以发现许多以往不太清楚的一些与生殖相关的问题，因而将来由男性因素引起的不育比例可能会增加。

男性不育症的分类

男性不育症根据病因可以分为精子生成障碍和精子输送障碍两个方面。临床上，通常根据引起男性不育的疾病和因素干扰/影响生殖环节不同，可分为睾丸前因素、睾丸因素、睾丸后因素，另将病因不明的称为特发性男性不育，总共四类。

（1）睾丸前因素引起的男性不育

精子发生受到下丘脑—垂体—睾丸轴的调控，下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH），促使垂体分泌促性腺激素黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH），LH作用于睾丸间质细胞促使分泌睾丸酮（T），FSH和T共同作用于睾丸支持细胞启动精子生成。如果下丘脑分泌GnRH、垂体分泌LH和FSH的功能受到干扰或者损害，精子的发生就难以启动，影响男性的生育能力。

①下丘脑疾病

原发性低促性腺激素型性腺功能减退综合征：这一类疾病由于GnRH分泌障碍，引起促性腺激素分泌减少从而使继发性性腺功能减退，导致睾丸生精功能障碍。常见的如卡尔曼综合征（Kallman S syndrome，KS）、特发性低促性腺激素性腺功能减退（IHH），患者往往伴有严重性腺功能减退的青春期发育缺乏或不完全。治疗可以使用雄激素、GnRH和促性腺激素等，不久可以快速发生男性化改變，而且可以刺激生精，产生精子。

先天性低促性腺激素综合征：继发于数种综合征的性腺功能低下，如PraderWilliz综合征（PWS）等，通过生长激素治疗可以使患者达到正常成人身高，但文献尚无PWS患者生育子代的报道。

②垂体疾病

垂体功能减退症：由于肿瘤、感染、梗死、手术、创伤、放疗等原因影响垂体功能，导致垂体促性腺激素分泌减少引起血清T水平下降，引起各类相应临床表现。如果疾病出现在青春期前可以出现青春期不启动、发育延迟和不完全等；如果出现在青春期后可以引起甲状腺、肾上腺皮质功能不全等，表现为性欲和性功能下降，精液质量大幅降低。治疗以原发疾病病因治疗为主，对于有生育需求的可以使用hCG/FSH注射治疗，能取得较好的效果。

高泌乳素血症：分泌泌乳素的垂体腺瘤是高泌乳素血症的最常见原因。PRL升高会引起FSH、LH和T降低，导致生精障碍和性欲、性功能下降等。患者一旦确诊后采用药物和手术治疗，药物使用口服甲磺酸溴隐亭进行治疗。一般血清PRL控制在正常范围一段时间后性欲、性功能和精液质量会逐步恢复正常，从而恢复生育能力。

③内源性或外源性激素异常

甲状腺功能亢进或减退：甲状腺功能的异常主要通过垂体影响精子的发生与成熟。以针对甲亢或甲减的治疗为主，一般情况下疾病的症状得到控制后，患者的生育能力会逐步恢复。

雄激素和（或）雌激素过多：雄激素过多常见于口服类固醇激素、先天性肾上腺增生、有内分泌功能的肾上腺和睾丸间质细胞肿瘤等。雌激素过多常见于肥胖、肝功能不全等。雌激素过多可以使用芳香化酶抑制剂，通过抑制雄激素转化为雌激素而得到纠正。

（2）睾丸因素引起的男性不育

下丘脑—垂体—睾丸轴调控着睾丸中精子的发生。下丘脑分泌的GnRH调控垂体前叶的促性腺激素细胞产生并分泌LH、FSH，LH作用于睾丸间质细胞促使分泌T，FSH和T共同作用于睾丸支持细胞启动精子发生。精子发生包括有丝分裂、减数分裂以及细胞结构的重构，可以分为三个阶段：第一阶段精原细胞的增殖和分化；第二阶段减数分裂；第三阶段精子形成。

精子发生、形成的场所在睾丸，而且需要睾丸具备正常的结构、功能，管道通畅的精原细胞、间质细胞、支持细胞、曲细精管等。因而如果各种原因引起睾丸结构、功能异常，将导致严重的生精功能障碍，甚至丧失生育能力。

①先天性异常

染色体或基因异常：遗传学异常是临床上导致男性不育症的重要因素。常见的有下列疾病：

Klinefelter综合征：临床上称为克氏综合征。常见患者染色体核型为47，XXY，约占80%～85%；另有15%为嵌合体，其核型为47，XXY/46，XY；其余为48，XXXY等。患者通常身材高大，第二性征发育异常，睾丸体积较小，血清FSH、LH明显升高，T稍低或正常，精液检查一般为无精子症。治疗以往为采用供精人工授精为主。近年来随着辅助生殖技术的提高，部分患者可以通过显微外科技术将睾丸组织切开后寻找精子，然后行单精子卵泡浆内注射后受精并孵育后，胚胎移植到女性子宫内获得妊娠。

Y染色体微缺失：Y染色体长臂上存在控制精子发生的无精子因子（azoospermia factor AZF），分为AZFa、AZFb、AZFc，在无精子症和少精子症的患者中有3%～29%缺失。若无精子症患者AZFa或AZFb缺失，则意味着即使采用显微外科技术从睾丸取精也难以取到精子；若是AZFc缺失，则有通过显微外科技术从睾丸取到精子的可能。

②隐睾

隐睾是小儿常见的泌尿生殖系统先天畸形，分为隐睾症、腹股沟睾丸、睾丸异位等。由于睾丸位于温度较高的腹腔和腹股沟内，使得睾丸的生精上皮受到损害造成生精障碍。

隐睾症是睾丸位于腹股沟管内环以上的腹腔内或腹膜后。由于睾丸位于腹腔内或者腹膜后，在长期高温的作用下不仅导致睾丸的生精功能障碍，几乎丧失生育能力，而且还有引起睾丸恶变的可能。因此一旦确诊后应尽快手术，将睾丸牵引至阴囊固定，若无法牵引则应行睾丸自体移植或切除。

腹股沟睾丸：睾丸牢固地固定于腹股沟管内。由于睾丸位于腹股沟管内，其温度较腹腔内稍低，因此对睾丸生精功能的损害相对程度较低。这一类患者确诊后也应尽快手术，将睾丸牵引至阴囊固定。一般情况下手术越早，预后越好。

③睾丸炎

青春期后的流行性腮腺炎30%合并睾丸炎，造成睾丸组织的损害。临床上许多无精子症患者追问病史既往有患流行性腮腺炎史。因而应高度重视儿童期流行性腮腺炎的诊断与治疗，避免因疾病造成睾丸不可逆的损伤。

④精索静脉曲张

男性总体人群中精索静脉曲张的发病率为15%，大多数发生在左侧，大部分为单侧发病，也有双侧发病。在原发性男性不育患者中，精索静脉曲张的发生率达到35%～40%，在继发性男性不育患者中其发病率更高。目前精索静脉曲张的病因学仍不十分清楚，一般认为多发于左侧是因为左侧精索内静脉较右侧长，导致左侧静脉压高；左侧精索内静脉以锐角汇入左肾静脉，而右侧精索内静脉以钝角汇入下腔静脉等。

精索静脉曲张引起不育的机制与许多因素的综合作用有关。目前公认的是精索静脉曲张与睾丸体积的进行性缩小、精液质量下降和间质细胞功能减退有关。有研究表明，正常精索逆流机制丧失导致睾丸局部温度升高、组织缺氧、肾或肾上腺激素代谢产物的反流可能是引起精液质量下降的原因。

诊断以患者站立位时对其蔓状静脉丛进行仔细的触诊，并利用Valsalva法来判断精索静脉曲张的程度。治疗可以采用药物与手术的方法来进行，但是对治疗是否增加患者的妊娠率目前尚有争议。

（3）睾丸后因素引起的男性不育

睾丸后因素造成的男性不育分为输精管道梗阻、性功能障碍、射精功能障碍三个方面。

①输精管道梗阻

输精管道梗阻是引起男性不育的重要原因之一，梗阻性无精子症在男性不育患者中约占7%～10%。根据梗阻部位分为附睾梗阻、输精管梗阻（或缺如）、射精管梗阻等。

附睾梗阻：多数附睾梗阻的病因不明，部分由附睾急、慢性炎症继发而来。精液检查表现为无精子症，但是血清FSH、 LH、T均正常。目前治疗主要以附睾或睾丸穿刺取精，然后体外受精—胚胎移植（IVF-ET），若为睾丸取精则需单精子卵泡浆内注射（ICSI）受精后再移植胚胎。

输精管梗阻（或缺如）：输精管梗阻常见于幼时的腹股沟处手术，也可以继发于各类感染（如生殖道结核等）。输精管缺如，研究认为与CFTR基因突变相关。精液检查表现为无精子症，血清FSH、LH、T检查正常。目前治疗以附睾穿刺取精，然后行IVF-ET以获得妊娠。

射精管梗阻：由先天性囊肿、前列腺囊肿、精囊囊肿压迫引起，或者感染、创伤所致。精液检查表现为精液量少，无精子，血清FSH、LH、T检查均正常。治疗可以在输尿管镜下引导插入射精管切开梗阻的射精管，也可以附睾穿刺取精后行IVF-ET以获得妊娠。

②性功能障碍

勃起功能障礙、射精功能障碍是男性不育的病因之一，随着辅助生殖技术的普及与提高，这一类患者的生育问题基本都能得以解决。

勃起功能障碍（ED）：根据病理生理学分类，ED可以分为心理性、血管性、神经性、内分泌性和药物使致等，由于病因复杂，为治疗带来了困难。然而随着1998年第一个口服5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5抑制剂）的问世，ED的治疗发生了革命性的进展。近年来PDE5抑制剂显示出可靠的疗效和良好的安全性，作为ED治疗的首选药物已被国际广泛接受，现有的这类药物包括西地那非（万艾可）（被批准治疗ED的首选药物）、伐地那非（艾力达）、他达拉非（希爱力）等，对于器质性病变造成的ED和心理性ED均有80%或以上的疗效。只要阴茎能够勃起插入阴道并在阴道内发生射精，大部分患者的生育能力能够得到恢复。对于经PDE5抑制剂治疗后仍无法插入阴道完成性交的患者则需要借助辅助生殖技术治疗来获得妊娠，若患者可以通过手淫取出精液，则可以通过夫精人工授精获得妊娠；若患者无法通过手淫取出精液，则需要通过附睾穿刺取精、体外受精后胚胎移植来获得妊娠。

③射精功能障碍

射精功能障碍是对生育有影响的，可以分为不射精和逆行射精两类。

不射精症：分为原发性和继发性两类，一般药物治疗效果欠佳。部分不射精患者可以通过手淫或电按摩发生射精，对于这类患者可以通过前述方法取出精液，体外处理后通过夫精人工授精的方法来获得妊娠。对于无法通过手淫或电按摩取出精液的患者，则需要通过附睾穿刺取精、体外受精后胚胎移植来获得妊娠。

逆行射精：指性交时可以达到性高潮并发生射精，但精液逆行进入膀胱而不是排出体外。在正常射精过程中，尿道括约肌关闭以防止精液逆向进入膀胱，若尿道括约肌的功能不全或丧失，射精时精液则会首先进入膀胱而非尿道。由于膀胱中的尿液是酸性的，对精子具有毒性作用，因而进入膀胱的精子很快就会死亡或者失活。这些患者的药物治疗效果欠佳，一般需要采用射精后立即从尿液中分离精子，然后行人工授精来获得妊娠。但是需要注意的是，这一类患者需要在精液处理前碱化尿液，以尽量减轻尿液酸性环境对精子的毒性作用。

（4）特发性病因引起的男性不育

特发性病因是指临床上找不到明确、具体的不育病因，需要通过排除法来确立的诊断，即特发性不育。其影响生殖的环节可能涉及睾丸前、睾丸、睾丸后的某个或多个环节，目前多认为与遗传或环境等因素有关。这类患者在男性不育门诊中占了最大部分，由于对特发性不育的病理生理机制缺乏清晰的了解和阐述，目前临床上的治疗多为“经验性治疗”，特别在药物治疗周期、联合用药、治疗顺序等方面缺乏足够的合理性解释，因此急需进行相关治疗的循证医学随访对照研究。

①特发性少精子症

精子浓度低于15×106/mL，而多于0.0，并且患者具有正常的勃起和射精功能，无其他可适用的诊断，可以诊断为特发性少精子症。

②特发性弱精子症

精子浓度正常，但活动力低（前向运动精子PR比例小于32%），并且患者具有正常的勃起和射精功能，无其他可适用的诊断，可以诊断为特发性弱精子症。

③特发性畸形精子症

精子浓度和活动力正常，但形态学数据低于正常值（正常形态精子比例低于4%），并且患者具有正常的勃起和射精功能，无其他可适用的诊断，可以诊断为特发性畸形精子症。

④特发性无精子症

当患者精液常规检查无精子，睾丸体积小或FSH升高，排除其他各项导致无精子的原因，而无睾丸活检之指征或睾丸活检显示在曲细精管中无精子，可以诊断为特发性无精子症。

当患者精液常规检查无精子，睾丸体积小或FSH升高，排除其他各项导致无精子的原因，而无睾丸活检之指征或睾丸活检显示在曲细精管中无精子，可以诊断为特发性无精子症。

特发性不育的治疗以药物治疗为主，治疗药物的选择、治疗周期、治疗顺序均与医师的临床治疗经验有关。常用药物有人绒毛膜促性腺激素/人绝经期促性腺激素（hCG/hMG）、促性腺激素释放激素（GnRH）、重组卵泡刺激素（FSH）、抗雌激素药物（克罗米芬、他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（来曲唑等）、雄激素等。

如药物治疗后仍未孕，可以采用辅助生殖技术如夫精人工授精（AIH）、体外受精（IVF）、卵泡浆内单精子注射（ICSI）等方法助孕。

特发性不育的治疗以药物治疗为主，治疗药物的选择、治疗周期、治疗顺序均与医师的临床治疗经验有关。常用药物有人绒毛膜促性腺激素/人绝经期促性腺激素（hCG/hMG）、促性腺激素释放激素（GnRH）、重组卵泡刺激素（FSH）、抗雌激素药物（克罗米芬、他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（来曲唑等）、雄激素等。

男性不育发病原因的思考

与女性不同，在自然界，男性的遗传也正在承受着越来越大的压力。

大家都知道女性染色体核型是46XX，男性是46XY，决定男性性别的是Y染色体，只要看过染色体核型报告单的一定会发现Y染色体仅有X染色体1/3大小，Y染色体就像一只可怜的小鸟一样依附在高大的X染色体边上。据科学家研究，在1600多万年前X和Y染色体拥有共同的来源，各自拥有1400个（也有研究认为有1669个）基因，也就是说在那时Y染色体和X染色体几乎是一样大小的。然而在过去的1600多万年来，Y染色体不仅长度在不断缩小，而且所拥有的基因也在不断丢失，目前Y染色体中仅拥有基因231个（也有研究认为不到50个），绝大部分的基因已经丢失了！虽然对这一现象科学家们有不同的看法，但是部分科学家们根据自己的研究结果仍然表达了对Y染色体未来结局的担忧，Y染色体中仅存的基因在未来的岁月中会不会继续减少、丢失，成为科學家们关心的焦点。

值得注意的是，由于每个男性的Y染色体都是完全从父亲一方继承的，不能像其他染色体那样通过与“同伴”染色体相互交换基因修复损伤、维持稳定，因此一旦Y染色体发生变异则无法自行修复。科学家们研究发现，每一代人中都有1%男性的Y染色体会产生基因变异，从而影响他们10%的生育能力。一旦这些男性拥有后代，那么就会将携带有变异基因的Y染色体遗传至子代，影响子代的生育能力和健康。

与全球的趋势相似，我国男性的精液质量也呈现下降之势。

1992年国外有学者用Meta分析法研究了1938～1990年世界各地发表的有关61篇文献，发现50年来全球性的精液质量正在下降。其中男性平均每次射精液量由1940年的3.4mL下降到1990年的2.7mL；精子浓度由1940年的113×l06/mL下降到1990年的66×106/mL。

1999年原国家人口计生委科研所张树成等对我国1981～1996年有生育力男性精液质量的变化分析发现，精子浓度从103.02 ×106 /mL下降至83.84×106 /mL；精子活动率从75.11%降低至67.27%。

2008年另一项对1980～2005年我国有生育力男性精液参数变化的回顾性研究发现， 我国男性平均精子浓度从1980～1995年的80.46×106 /mL降低至2001～2005年的62.48×106 /mL。2011年则有研究发现进入2000年以来，我国男性精液中精子浓度的下降速率逐步趋缓。

因此，近30年来我国正常男性的精子密度呈下降趋势，需要引起大家的关注。

由于经济的高速发展，环境污染物也逐步增多。环境污染物中的环境激素对男性生育力造成了负面影响。

大量研究表明环境污染物中的环境激素对男性生殖功能的影响主要通过：

（1）直接作用于生殖器官，影响睾丸的支持细胞和精子发生过程。

（2）破坏血—睾屏障，对生殖细胞直接产生细胞毒作用。

（3）作用于下丘脑—垂体—睾丸性腺轴，导致对性腺刺激减弱，影响精子发生和性激素产生。

通过上述三个方面的影响，导致精液体积减少、液化时间延长，精子数量、活力下降、畸形率增加等，引起男性生育能力下降；同时也可以引起精子遗传物质完整性受损，导致精子染色体非整倍性，胎儿早产和出生缺陷的增加。

近十多年来，青少年中罹患生殖系统先天性畸形的比例逐步上升。有作者对青岛大学2409名入校新生进行男科体检发现包茎人数为324人（占13.45%），其中城市来源新生为17.06%、农村为7.55%；对上海和海南等地的多所中小学的学生进行调查也发现生殖系统畸形中的睾丸鞘膜积液患者的比例上升明显。2011年6月笔者曾经参加对萧山区一所农民工子弟学校1～6年级250名男性小学生外生殖器的体检，结果发现这些学生中有包茎61人（其中手术后3人，24.4% ）、睾丸鞘膜积液2人（0.8%）、外生殖器严重畸形2人。

与此同时，近年来在我国艾滋病病人和病毒感染者（AIDS/HIV）中青少年（特别是高校男性大学生）的比例上升明显。2014年我国（AIDS/HIV）艾滋病新发现病例中，性传播途径感染的构成比达到92.2%，其中异性传播为66.4%，而同性传播达25.8%（同性传播主要为男男同性恋），15～24岁青年病例比2013年同期增加20.0%，其中青年学生增加58.8%（男男同性性行为感染者达81.6%）。

虽然男性生殖系统畸形和男男同性恋的发生原因复杂，涉及生物学、生理学、胚胎发育学、社会和生长环境等因素，但是環境激素引起男性体内雄激素水平的改变，是否也会成为这一类现象的推手，值得进行研究和关注。

各类肿瘤、疾病的年轻化趋势以及治疗干预后生存时间的延长在影响男性生育力的同时，也将如何进行男性生育力保护这一问题摆在了社会的面前。

近年来各类肿瘤的发病率有所上升，而且出现了年轻化趋势，如前列腺癌原来大部分在老年男性中发现，然而现在在年轻男性中也时有发现。肿瘤治疗较为多见的为手术切除、化学药物治疗和放射治疗，随着医疗技术手段的提高，许多肿瘤患者经过治疗后往往能够治愈或带癌生存。据研究，放疗与化疗会对男性性腺造成损伤，也有研究认为化疗药物会引起精液中精子质量下降，这些都将导致男性生育力的下降。如果为生殖系统肿瘤（如睾丸癌），一旦进行手术切除将会使男性永久失去生育力。因此，对预后良好的年轻男性肿瘤患者，如何在治疗前后制定相关方案进行生育力保护，也应该引起全社会和主治医师的重视。

那该如何通过日常生活降低男性不育的发病率，提升自己的生育能力？

在日常生活中通过健康生活的倡导，减少不育的发病率，提升自己的生育能力。具体来说主要有以下几个方面：

①洁身自好、抵制诱惑，降低生殖道感染概率。

要养成良好的卫生习惯，洁身自好，抵制诱惑，拒绝同性恋和“一夜情”，减少生殖道感染的概率。

②养成良好的生活习惯，提升生育能力。

A.戒烟限酒。许多研究发现，香烟中的尼古丁对精液质量有负面影响，其中对精子活力的影响尤为明显。过量饮酒，则会导致男性勃起功能障碍，而且一旦受孕则有可能导致后代的出生缺陷，所以我国古人有“酒后不入室”之说。

B.加强运动，降低体重。肥胖对男性生育力的影响已经被许多研究所证实，当体重指数在25以上时，精液质量就会下降。因此对于肥胖的男性，需要加强锻炼、控制饮食来降低体重，从而达到改善精液质量提高生育能力的目的。

C.改掉不良习惯，生活规律。当一个人长期处于应激状态时（如熬夜、作息不规律）容易造成骨质疏松、记忆减退等，而且不利于防止感染和疾病，因此在日常生活中需要生活规律，习惯良好。

D.平素注意平衡饮食。减少食用含糖量高的食物，多吃富含蛋白质、钙质和多种维生素的食物（如鸡、鱼、豆类、新鲜蔬菜、蜂蜜等），多吃一些能改善神经系统和心脑血管功能的食物（如山药、核桃仁、大枣、龙眼等）。另外，老年男性也可以多吃一些能改善增强性腺功能的食物（如虾、羊肉、羊肾、韭菜和核桃等）。

③营造良好的有利于男性成长的家庭环境。

人类对异性的选择和爱好不是与生俱来的，而是后天获得的行为。因此需要在男性的成长过程中不断地强化其男性的认同感，按照其性别特征来进行教育、培养，强化其作为男性的认同感、自豪感、责任感，这有利于男孩的成长。

对于有男孩的家庭，如果孩子患了流行性腮腺炎、结核病、生殖道感染等疾病需要尽早到正规医院就诊，防止或减少并发症的发生。孩子如果有外生殖器畸形，需要尽早进行手术矫正；如果有隐睾、鞘膜积液、精索静脉曲张者也需要尽早手术治疗。

综上所述，在社会、自然界等诸多方面，男性生育力正面临着许多困境和挑战，需要引起全社会的关注和重视。为此应加强男性生殖健康方面的研究，深入了解我国男性精液质量改变的深层次原因和趋势，探讨环境激素对男性精液质量影响的机制及其干预方法；支持开展Y染色体微缺失、基因突变等对男性生育力影响的研究；对与男性生育力相关的临床病症尽早进行干预、预防和治疗。

徐惠明

浙江省妇幼和生殖保健中心男性研究室主任医师，硕士生导师。国家妇幼健康研究会安全避孕专委会常委；浙江省性学会性中医学专委会常委；浙江省性学会优生优育专委会常委；浙江省医师协会生殖医学专委会委员；杭州市中西医结合学会生殖医学专委会副主委等。擅长男性不育、性功能障碍和各种男科相关疾病等的诊断与治疗，尤其擅长通过综合分析，对不育夫妇双方的生育能力进行综合评估并判断引起不育的主要病因，从而有针对性地进行治疗。多次获得国家级和省级奖项。