围术期外源性褪黑素干预对老年患者术后谵妄和血清S100β的影响

王奕皓，荆 艳，李 岩，张楠楠，刘显珍，杨洪光，艾登斌

(1.青岛市市立医院本部 麻醉手术科，青岛市临床麻醉研究中心，山东 青岛 266011；2.青岛大学附属医院 产科，山东 青岛 266000；3.青岛大学附属医院 麻醉科，山东 青岛 266000)

术后谵妄(postoperative delirium, POD)是老年患者术后常见的并发症，多在术后3天内发病，特征是急性发作的具有波动性的意识水平改变和明显的注意力障碍，可明显延长患者的住院时间和增加远期死亡率[1-3]，在髋部骨折患者发生率较高[4-5]。近期研究发现，围术期褪黑素浓度、分泌峰值与术后谵妄、睡眠觉醒周期紊乱有一定关系[6]。有研究表明血清S100β蛋白作为评估脑损伤程度和预后的指标具有较高的灵敏性和特异性[7]。关于围术期口服褪黑素对老年患者术后谵妄和血清S100β的影响目前尚鲜有相关报道。本研究拟评价围术期口服褪黑素对老年患者全麻术后谵妄和血清S100β表达的影响，为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究已获本院医学伦理委员会批准，并与患者家属签署知情同意书。选择2017年1-9月于山东省青岛市市立医院择期全麻下行全髋置换术老年患者60例，年龄65～75岁，体重50～80 kg，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：(1)术前长期失眠、精神分裂、抑郁症或认知功能障碍者；(2)近期接触酒精、精神类或麻醉药物史；(3)既往患有脑血管疾病或肝肾功能异常；(4)术前电解质酸碱平衡紊乱。采用随机数字表法，将患者随机分为对照组(C组)和褪黑素组(M组)，每组30例。两组患者性别构成、年龄、体重等均无明显差别(P>0.05)。见表1。

1.2 方 法

M组分别于麻醉前3天晚、术前90 min及术后1天晚服用褪黑素6 mg(美国希夫保健品公司，国食健字J20100020)，C组给予安慰剂。由同一位对分组不知情的麻醉护士管理分发药物。所有患者入室后开放静脉通路，监测无创血压、心电图和血氧饱和度，局麻下行左桡动脉穿刺置管，监测有创动脉压。麻醉诱导：静脉注射舒芬太尼0.25 μg/kg、丙泊酚1.5 mg/kg、维库溴铵0.1 mg/kg。BIS<55后行气管插管，连接麻醉机行机械通气。麻醉维持采用靶控输注瑞芬太尼(效应室浓度为6 ng/mL)和丙泊酚(效应室浓度为2 μg/mL连续监测有创动脉压、心电图、血氧饱和度、呼气末CO2分压及BIS值。术中监测鼻咽温度，维持鼻咽温度在35.5～37.5 ℃，维持BIS值40～60，手术结束时停止所有药物。术中BP下降大于诱导前30%时，静脉注射麻黄碱10 mg，HR<50次/min时，静脉注射阿托品0.3 mg。两组患者手术时间、麻醉时间、苏醒时间等均无明显差别(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般情况及手术时间、麻醉时间和苏醒时间比较

1.3 观察指标

由同一名对分组不知情的麻醉护士分别于麻醉前(T0)、术后6小时(T1)、术后24小时(T2)、术后48小时(T3)和术后72小时(T4)，超声引导下采集右颈内静脉血标本3 mL，离心(4000 r/min,10 min)分离出血清，置于-80 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附(ELISA)双抗体夹心法检测S100β蛋白含量。所测浓度均经过Hct校正，校正值=[术前Hct×实测值]/采样时Hct。

由同一名对分组不知情的神经内科医师分别于麻醉前(T0)、术后24小时(T2)，术后48小时(T3)和术后72小时(T4)，采用意识错乱评估方法(CAM)，记录术后谵妄发生情况(新发例数)。意识错乱评估方法诊断标准：(1)精神状态突然改变或起伏不定；(2)注意力散漫；(3)思维紊乱；(4)意识程度的改变，完全清醒以外的任何意识状态，如：警醒、嗜睡、昏睡或昏迷。具备(1)+(2)+(3)或者(1)+(2)+(4)即可诊断为谵妄[8]。

记录患者术后恶心呕吐、低氧血症、呼吸抑制、反流误吸及瘙痒等不良反应。

1.4 统计学方法

采用SPSS15.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组内比较采用单因素方差分析，组间比较采用成组t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清S100β表达水平比较

与T0比较，C组T1-2时点S100β明显升高(P<0.05)；与T0比较，M组T1-4时点S100β差异无统计学意义(P>0.05)；与C组比较，M组T1-2时点S100β明显降低(P<0.05)。见表2。

2.2 术后谵妄的发生率比较

M组术后谵妄的发生率与C组比较明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 不良反应情况

两组均未发生恶心呕吐、低氧血症(SpO2<90%)、呼吸抑制、反流误吸、瘙痒等不良反应。

表2 两组不同时点血清S100β表达水平比较

1)与T0时点比较，P<0.05；2)与C组比较，P<0.05

表3 两组术后72小时内谵妄发生情况比较

1)与C组比较，P<0.05

3 讨 论

褪黑素是由松果体腺夜间分泌的吲哚类神经激素，对神经内分泌有调节作用，具有改善睡眠、抗焦虑、镇静和镇痛等作用[9]。大量研究证实麻醉和手术均可导致血浆褪黑素正常的分泌节律紊乱，手术应激可导致松果体内皮质类固醇N-乙酰转移酶活性降低，类固醇浓度增加，褪黑素合成减少[10-15]。S100β是一种钙结合蛋白，主要由星形胶质细胞分泌，正常情况下无法通过血脑屏障，但在脑损伤或脑血管意外时，血脑屏障受损，可大量自由通过血脑屏障，因此S100β被认为是脑损害的生物标志物，且与脑损害的程度呈正比[16]。有研究表明患者术后S100β水平的持续增高与POD的发生密切相关[17-18]，可作为预测POD的敏感指标。

有研究发现髋关节手术后发生认知功能障碍患者术后血清S100β水平高于正常患者，提示脑损伤可能参与术后认知功能障碍的发生发展过程[19]。本研究通过对患者手术前后S100β蛋白表达水平的比较，发现C组患者术后6小时和术后24小时外周血S100β蛋白水平较术前明显增加，而M组外周血S100β蛋白水平无明显变化，表明褪黑素可减少围术期脑组织的损害，对围术期脑功能有保护作用。

Al-Aama等[20]的研究亦表明外源性的褪黑素可降低老年患者术后谵妄的发生率。另外，Nasr等[21]的研究结果显示术前口服6 mg褪黑素可以减少围手术期焦虑以及改善患者术后疼痛，且无明显副作用，故本研究选择6 mg作为围术期褪黑素的口服剂量。本研究结果显示，M组术后72小时内谵妄的发生率仅为6.7%，明显低于C组。C组术后谵妄多数发生于术后24小时内，而C组患者术后6小时和术后24小时外周血S100β蛋白水平较术前明显增加，表明围术期口服褪黑素6 mg可有效预防老年患者术后谵妄的发生,可能与降低S100β蛋白表达水平有关。有国外研究证实术前1晚、术前90 min和连续术后3天夜间服用褪黑素可有效预防术后谵妄[22]，本研究结果与其相似。

本研究发现患者围术期口服褪黑素6 mg可有效预防术后谵妄的发生，而增加褪黑素的剂量能否更有效的减少术后谵妄的发生还有待进一步研究。

综上所述，对于择期全麻下行全髋置换术老年患者，围术期口服褪黑素，可有效降低术后谵妄的发生率，降低S100β蛋白表达水平，对围术期脑功能具有一定的保护作用。