肺结核并慢性乙肝病毒感染38例疗效分析

龚小斌 杨成云 龙 美

我国是结核病(Tubercolosis)发病较高的国家之一，据统计现有结核患者约600万，是当前乙型肝炎病毒流行蔓延的主要地区。此类人群中慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染患者较为多见，感染率可达5%～18%，现阶段全国患病人数已有1.2亿[1]。临床对于结核病多采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等联合用药长期干预，但是上述多种药物协同使用增加药物毒性，且也易发生药物性肝损害，约为21%左右，甚至出现肝衰竭，且并未及时杀灭结核菌和减少耐药菌的发生，迅速有效地控制病情。特别是关于结核病合并HBV感染患者抗结核治疗后药物性肝炎发生率增长的报道层出不穷，严重者还伴有肝功能受损，发生率达46%[2-4]，在加重疾病治疗的同时还会耽误疾病治疗进程，影响疾病最终治疗效果。

近年来，合并HBV感染的肺结核患者如何调整抗结核治疗方案以减少患者药物性肝损害发生，如何积极预防和治疗肺结核合并慢性HBV者抗结核治疗所致HBV再激活，日益受到医学工作者的重视，不少学者为此进行了积极探索。鉴于此，我们感染科团队对肺结核并慢性乙肝病毒感染者的诊疗进行密切关注及研究，为肺结核合并慢性乙型肝炎患者的治疗提供支持，本文对此进行了回顾性分析，具体分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年5月—2016年12月我院感染科收治的38例肺结核合并慢性乙型肝炎患者的临床资料，根据抗结核治疗后是否出现肝功能损害将其分为发病组(20例，肝功能正常)和观察组(18例，肝功能异常)。其中发病组男13例(65.00%)，女7例(35.00%)；年龄36～72岁，平均(52.52±5.67)岁。观察组男15例(83.33%)，女3例(16.67%)；年龄18～89岁，平均(53.47±4.78)岁。两组患者中包含慢性阻塞性肺疾病9例，支气管扩张症2例，慢性酒精性肝病5例，肝内胆管结石2例，糖尿病4例，两组在年龄、性别、病情等因素组间比较，P>0.05,无统计学意义，可比性强。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①依据《中华人民共和国卫生行业标准肺结核诊断标准(WS288-2008)》《中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版)》诊断存在活动性肺结核病灶，伴或不伴肺外结核患者(含结核性结膜炎)；②既往有乙型肝炎病史、HBsAg阳性>6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，符合“慢性HBV感染”的诊断标准；③知情同意。

排除标准：①陈旧性肺结核患者；②伴有神经系统疾病、认知功能障碍者；③严重肝肾疾病者。

1.3 方法

分别比较两组患者初始抗结核治疗方案，是否为标准抗结核治疗方案。标准抗结核治疗方案：2HRZE/4(6、7、10)HR，2HRZE/6HRE或2H3R3Z3E3/(6、7、10)H3R3，2H3R3Z3E3/6H3R3 E3(异烟肼片H、利福平胶囊R、吡嗪酰胺片Z、盐酸乙胺丁醇片E)。 每天用药一般剂量为：异烟肼片(H，广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020699)300 mg，每天一次；利福平胶囊(R，广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020771)450 mg，每天一次，吡嗪酰胺片(Z，广东台城制药股份有限公司，国药准字H44020947)500 mg,每天三次；盐酸乙胺丁醇片(E沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022349)750 mg，每天一次)，隔天用药治疗剂量一般为每天用药剂量双倍。 治疗中可根据患者病情特点酌情调整抗结核治疗方案。 调整抗结核治疗方案：2HRt2LE/4(6、7、10)HRt2，2HRt2LE/6HR t2E，(异烟肼片H、利福喷丁胶囊Rt、乳酸左氧氟沙星胶囊L、盐酸乙胺丁醇E)。用药一般剂量为：异烟肼(H，广东华南药业集团有限公司，国药准字H44020699)300mg，每天一次；利福喷丁胶囊(Rt，四川省长征药业股份有限公司 国药准字H10940211)450mg，每周2次；乳酸左氧氟沙星胶囊( L，江西汇仁药业有限公司 国药准字H20020116) 400 mg,每天一次；盐酸乙胺丁醇片(E 沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022349)750 mg，每天一次)。持续治疗3个月。

1.4 观察指标

①用药3个月期间，统计两组治疗效果及不良反应发生概率。②统计两组抗结核治疗后肝功能损害出现时间及出现肝功能损害后抗病毒治疗药物使用情况。

1.5 疗效标准

评价两组治疗效果。治愈：患者肺部病灶全部钙化吸收，痰菌检查显示阴性；显效：患者肺部病灶有超过50%的面积减少；有效：患者肺部病灶面积缩小，但在10%和50%之间。无效：患者病灶面积缩小于10%甚至出现恶化现象，包括死亡、放弃治疗。R总有效=(n治愈+n显效+n有效)/n总例×100%，总有效率越高说明治疗效果越好，反之治疗效果越差。

1.6 统计学方法

研究所得数据均采用SPSS 20.0软件统计分析，总有效率、不良反应发生率等计数资料组间比较采用2检验。P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者初始抗结核治疗方案比较

观察组患者治疗初始调整抗结核治疗调整率(65.00%)明显高于发病组调整率(27.78%)，P<0.01,差异具有统计学意义。具体见表1。

表1两组患者初始抗结核治疗方案对比分析(n)

2.2 两组患者治疗后总有效率比较

观察组治疗总有效率(90.00%)高于对照组总有效率(77.78%)，P<0.05,差异具有统计学意义。具体见表2。

表2 两组患者治疗后总有效率对比分析 (n)

2.3 两组患者不良反应(除外肝功能异常)发生率比较

观察组患者不良反应(除外肝功能异常)发生率(25.00%)与对照组不良反应发生率(22.22%)，差异无统计学意义，P>0.05。具体见表3。

表3 两组患者不良反应(除外肝功能异常)的发生率对比分析 [n(%)]

2.4 观察组患者抗结核治疗后肝功能损害出现时间

观察组抗结核治疗后肝功能损害出现时间多在1～3个月，具体见表4。

表4观察组患者抗结核治疗后肝功能损害出现时间

(n)

2.5 观察组患者抗结核治疗后出现肝功能损害后采用的抗病毒治疗药物

本组研究患者除两人应用阿德福韦酯片(胶囊)外，其余均使用恩替卡韦分散片。

3 讨论

肺结核合并慢性HBV者抗结核治疗所致HBV再激活目前仍缺乏大规模高质量临床研究，关于再激活的机制、抗病毒药物的疗程、是否早期联合核苷类药物、停药时机问题仍是目前争论的焦点。疾病治疗过程中，临床认为HBV-DNA升高>10倍或者绝对值达到一定标准，且在检查无其他感染的基础上，患者即可诊断为乙型肝炎病毒再激活。但是目前关于化疗方案所致HBV再激活机制尚未得到有效阐明，多数研究中认为可将该过程分为两个步骤开展。①化疗中部分患者会出现免疫抑制，特别是T淋巴细胞功能得到抑制的情况，在一定程度上会增强病毒复制性，导致感染HBV肝细胞得以提升，临床以血清HBeAg释放、HBV-DNA升高为主要特征。②停用细胞毒性药物后，随着T淋巴细胞功能得以恢复，其介导的免疫功能得到有效改善，会促使相应细胞攻击受病毒感染的肝细胞而引发肝炎、肝功能衰竭等症状。但是虽然部分患者HBV再激活后经治疗病情能够得到控制，但是肝功能异常、HBV DNA水平升高发生率却持续增长。

异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)联合用药，临床将其称之为抗结核联合化疗方案(The Auti-Tubercolosis Combined Chemotherapy Protocois，ATT)，能够对结核杆菌起到杀灭作用，用于结核病治疗效果显著，但极易对肝脏造成损害。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合使用有协同毒性作用，可导致药物性肝炎，甚至出现肝衰竭。同时，一般情况下多采用长期疗法进行抗结核治疗，因而患者发生肝功能受损的概率也随之上升，据统计约有21%左右。尤其是结核病合并HBV感染患者药物治疗中由于药物性肝炎导致死亡的概率明显处于不断增长趋势[2-4]，或可导致HBV再激活。在抗结核治疗过程中，乙肝病毒DNA(HBV-DNA)升高大于10倍或其绝对值达到1.0×109copies/mL，并排除其他感染，即可诊断乙型肝炎病毒再激活[5]。此类患者在临床干预中，往往会导致抗结核治疗中断、延迟或提前终止，因而合并HBV感染的肺结核患者避免HBV再激活的发生显得十分必要。

针对上述问题，有学者研究提出，可合理化使用抗结核联合化疗方案，以减少肺结核合并慢性HBV患者药物性肝损害[6]。最新研究中，初始调整抗结核联合方案对合并慢性乙型肝炎肺结核患者治疗效果显著，可以减少患者肝脏损害程度，使患者肝功能异常出现时间延长，促进了抗结核药物的吸收，可以促使患者尽快康复，提高治愈率[7-10]。临床一般以利福喷丁代替利福平，以左氧氟沙星代替吡嗪酰胺，可有效减少患者肝脏损害程度。本研究显示：观察组患者治疗初始调整抗结核治疗调整率(65.00%)明显高于对照组调整率(27.78%)，P<0.01,差异具有统计学意义。特别是发病组经过调整抗结核治疗、抗乙肝病毒治疗后，患者病情得到改善，且观察组治疗总有效率(90.00%)仍高于发病组总有效率(77.78%)，P<0.05。这与当前大部分临床报道一致。同时，两组治疗不良反应(除外肝功能异常)发生率相当，即调整抗结核联合方案确实能够减少药物性肝炎或HBV再激活的发生，而不增加其余不良反应的发生。

最新《慢性乙型肝炎防治指南》指出，对于应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者，应密切监测HBV标志物、HBV-DNA及肝功能变化，及时加用抗病毒治疗[11-12]。我国目前获得批准并应用于临床的抗病毒药物包括干扰素(Interferon，IFN)和核苷(酸)类似物(Nucleos/tide Analogues，NAs)。但常规IFN治疗可能加重肝细胞破坏而导致严重肝损害，且药物不良反应(如骨髓抑制)限制了IFN的临床应用。NAs通过抑制HBV逆转录酶，有效减少HBV病毒血症，而且NAs不良反应与细胞毒性药物不重叠，两者可以同时使用。目前认为，核苷(酸)类似物预防和治疗结核病患者HBV再激活有3种方式：预防用药、早期疗法和延迟干预[13-14]。

抗结核药物治疗前接受抗病毒治疗非常重要，而治疗过程中一旦发生HBV再激活，选择强效、高屏障耐药的抗病毒药物能够迅速降低HBV-DNA水平，减轻因HBV再激活导致的肝功能损害，增加有效抗结核治疗的机会。目前，对于接受化疗应用核苷(酸)类似物预防和治疗结核病患者HBV再激活的疗程尚无统一意见，一般认为在化疗结束后应持续应用抗病毒药物1～2个月。美国肝病研究会慢性乙型肝炎治疗指南对化疗停止后应持续应用抗病毒的时间给予了具体意见：患者基线HBV-DNA水平<105copies/mL，需要在化疗结束后应继续应用抗病毒药物6个月；患者基线HBV-DNA水平≥105copies/mL，则需要继续治疗到正常免疫人群一样的终点[15]。

肺结核合并慢性HBV者抗结核治疗所致HBV再激活是该类患者治疗过程中出现肝功能受损甚至肝衰竭的主要危险因素[16-17]。HBV再激活可能发生于抗结核治疗过程中或抗结核治疗总疗程结束后[18]。有研究结果显示，HBV再激活可发生在化疗期间及化疗结束后，常见于化疗开始后4～36周(中位数16周)[19]。本研究18例发病人群中，13例发生在1～3个月，尤其是抗结核治疗后4～7周多见，4例出现在4～6个月。

对于肺结核并慢性乙肝病毒感染的诊疗，笔者以为：①制订抗结核联合方案前，尽可能完善相关检查，充分评估患者的基本状况，适时调整抗结核联合方案，采用利福喷丁、左氧氟沙星、乙胺丁醇等对肝脏损害相对较小的药物代替异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等对肝功能影响大的药物；②在治疗过程中若患者肝功能异常，则要及时进行保肝、抗病毒等治疗，并让患者多休息，合理饮食，做到不要熬夜，同时忌烟酒等；③对于体质较差、合并慢性基础消耗性疾病、接受细胞毒性或免疫抑制剂等情况的患者，在进行抗结核治疗同时，无论其基线HBV-DNA水平高低，预防性应用核苷(酸)类似物，以预防HBV再激活；④进行抗结核治疗应加强随访，动态检测肺结核合并慢性HBV患者肝功能、HBV血清学标志和HBV-DNA变化；⑤核苷(酸)类似物预防和治疗结核病患者HBV再激活尽量采用预防用药、早期疗法[21-22]；⑥对于HBV再激活的治疗，核苷(酸)类似物选择强效、高屏障耐药的抗病毒药物如恩替卡韦；⑦患者基线HBV-DNA水平≤105copies/mL，需要在化疗结束后应继续应用抗病毒药物6个月[23]；⑧患者基线HBV-DNA水平≥105copies/mL，则需要继续治疗到正常免疫人群一样的终点；⑨最后，结核科及肝病科医师应密切配合，共同做好该类患者的治疗。