空腹血糖、白细胞计数和肾小球滤过率评估ST段抬高型心肌梗死患者住院预后的价值

黄 琨 王婕妤 何咏聪 杜作义

包括溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗等在内的早期冠状动脉血运重建措施显著改善了急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI)的预后。然而，年龄、killip分级、再灌注时间、心率、高血糖或糖尿病及多种血生化指标等均是STEMI患者早期死亡的独立预测因素。其中，空腹血糖、白细胞计数和肾小球滤过率估计值均被证实可影响STEMI的预后。与没有合并糖尿病患者相比，存在糖尿病的急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)患者接受经皮冠状动脉介入治疗时即使使用远端保护装置，冠脉微循环受损，心肌灌注不良，预后更差[1]。白细胞计数被认为是AMI患者心源性死亡的独立预测因子[2]。肾功能不全对接受经皮冠状动脉介入治疗的AMI患者的短期和长期预后均有很强的和独立的预测作用[3]。联合这3项指标能否为STEMI患者提供更多的预后价值信息的相关研究尚未见报道。本研究旨在探讨联合空腹血糖、白细胞计数及肾小球滤过率估算值(Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR)对STEMI患者住院预后的评估价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2014年8月—2017年2月间在广东省第二人民医院出院诊断为STEMI的患者380例。根据2012年欧洲心脏病学会、美国心脏病学会、美国心脏学会和世界心脏联盟联合颁布的全球心肌梗死统一定义核实诊断；STEMI(同时满足以下三个条件)：①典型性胸痛持续30 min以上；②心电图中 ≥ 2个相邻导联ST段抬高>0.1 mV；③CKMB的峰值大于正常值上限的2倍。排除标准：①明确合并感染、血液系统疾病影响WBC数者；②使用糖皮质激素(雾化吸入表面糖皮质激素除外)者；③STEMI发病超过72 h入院者；④临床资料不完整者。

1.2 方法

对研究对象的临床资料进行回顾性分析。采集下列相关资料：性别、年龄、发病时间、住院时间、既往病史(高血压、糖尿病、陈旧性心肌梗死等)、吸烟史、入院时血清肌酐值、白细胞计数、血尿素氮、入院第一次空腹血糖值、肌钙蛋白T峰值、冠状动脉病变数目、再灌注治疗方法(急诊经皮冠状动脉介入治疗及静脉溶栓)及住院期间心血管事件包括死亡、心源性休克、严重心律失常、急性心力衰竭(心功能Killip分级≥2级)。其中严重心律失常包括室性心动过速、心室扑动、心室颤动、新出现的血流动力学不稳定的心房颤动或心房扑动，高度房室传导阻滞，除外再灌注治疗后ST段回落过程中出现的心律失常和临终前的心律失常。患者住院期间发生多种不良心血管事件，采用首次发作的类型作为入选资料(死亡除外)。采用慢性肾脏病流行病联合(CKD - EPI)公式计算eGFR: eGFR=141×min(Scr/Κ, 1)α×max(Scr/Κ, 1)-1.209× 0.993age×1.108(女性)，Κ为0.7(女性)或0.9(男性)，α为-0.329，min指取Scr/Κ或1中的较小值，max指取Scr/Κ或1中的较大值。eGFR<60 mL·min-1·(1.73 m2)-1考虑为肾功能不全。空腹血糖≥5.6 mmol/L，白细胞计数≥14.30×109/L及eGFR<60 mL·min-1·(1.73m2)-1作为研究的危险因素。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 17.0软件进行数据统计。P<0.05表示差异有统计学意义，非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示。计数资料以例数/百分率表示。两组非正态分布的计量资料均数之间比较采用两独立样本Mann-Whitney U检验，两组以上非正态分布的计量资料均数之间比较采用多独立样本Kruskal-Wallis检验。计数资料之间比较采用2检验(Chi-Square test)；相关性分析采用双尾Pearson相关检验，对于分类变量间的联系，进行关联分析，进行两种属性独立性的2检验；采用多元Logistic回归分析对影响STEMI患者住院期间心血管事件的相关因素进行分析。

2 结果

2.1 心血管事件发生组和未发生组患者的临床特征

2.1.1 一般情况 380名研究对象中，男282例(74.2%)，年龄的中位数为60(19)岁，空腹血糖的中位数为6.20(2.73)mmol/L，白细胞计数的中位数为11.88(5.76)×109/L，eGFR的中位数为66.37(25.71)mL · min-1·(1.73 m2)-1，空腹血糖 ≥ 5.6 mmol/L 者261例(68.7%)，白细胞计数 ≥14.30×109/L者112例(31.1%)，eGFR<60 mL · min-1·(1.73m2)-1者142例(37.4%)。住院期间发生心血管事件者154例(40.5%)，其中严重心律失常65例(17.1%)、急性心力衰竭(Killip 2～3级)56例(14.7%)、心源性休克13 例(3.4%)及心源性死亡20例(5.3%)。

2.1.2 临床特征 心血管事件发生组与未发生组白细胞计数、空腹血糖、血肌酐值、eGFR、血尿素氮、高血压、糖尿病、cTnT峰值、住院时间、陈旧性心肌梗死及急诊PCI发生率之间的差异存在统计学意义(P<0.05)。和未发生组相比，发生组空腹血糖、白细胞计数较高，eGFR较低。而发病时间、吸烟史、高脂血症及静脉溶栓之间的差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。应用多元分析模型，白细胞计数升高(OR=1.53，95%CI为1.11 ～ 2.50，P< 0.01)、空腹血糖升高(OR=1.08，95%CI为1.04～2.06，P<0.05)和eGFR降低(OR= 1.66，95%CI为1.05～2.63，P<0.05)可作为STEMI患者住院期间心血管事件独立的预测因素。

2.2 不同危险因素数量的情况下各组资料的临床特征和心血管事件发生率

根据患者出现高血糖、白细胞计数升高和肾功能不全上述3个危险因素的数量不同分成0、1、2、3个四组，分别称为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组，结果显示STEMI患者住院期间心血管事件发生率在4组之间存在统计学差异(P<0.001，结果见表2)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组住院期间心血管事件发生率分别为22.4%、27.5%、49.0%和75.0%。随着危险因素数量的增加心血管事件发生率呈递增趋势。见图1。

表1 心血管事件发生组与未发生组资料的临床特征 例(%)

注：cTnT：肌钙蛋白T；OMI：陈旧性心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；eGFR单位为mL·min-1·(1.73m2)-1

表2 不同影响因素的情况下各组资料的临床特征 [n=200,例(%)]

注：cTnT：肌钙蛋白T；OMI：陈旧性心肌梗死；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；eGFR单位为mL·min-1·(1.73m2)-1

2.3 联合空腹血糖、白细胞计数和eGFR对STEMI患者的住院预后的评估

以不存在任何危险因素为标准，计算OR值、P值及95%CI。关联性分析显示STEMI患者存在的不同危险因素数量与住院期间发生心血管事件相关(r=0.360，P<0.001)。单因素分析结果显示危险因素个数分组、住院时间、高血压、糖尿病、陈旧性心肌梗死、白细胞计数、空腹血糖、eGFR及尿素氮对住院期间心血管事件均有影响。在调整了陈旧性心肌梗死、高血压及住院时间等其他因素后，多因素logistic回归分析结果显示同时存在3个危险因素的患者心血管事件发生风险是没有任何危险因素的7.22倍；而存在1、2个危险因素分别是1.18倍和2.98倍。见表3。

图1 不同危险因素数量情况下各组资料的心血管事件发生率

表3 影响住院心血管事件多因素logistic回归分析

3 讨论

同既往的相关研究结果相似，本研究亦表明空腹血糖、白细胞计数升高及肾功能不全是STEMI患者住院期间发生心血管事件的独立预测因素，其可作为STEMI早期危险分层的评估因子。联合这三个危险因素可明显提升预测患者住院期间发生心血管事件的价值。

以往研究表明急性高血糖可见于任何类型的急性冠脉综合征患者且与既往是否存在糖尿病无关[4]。目前对于高血糖尚未有统一的定义，大多数研究把高血糖定义为入院时血糖6.7～11.1 mmol/L或首次空腹血糖5.5～8.0 mmol/L。急性心肌梗死时血糖水平升高的发生机制尚未完全证实，目前认为是一种应激状态，其炎性反应可引起急性胰岛素抵抗，同时引起儿茶酚胺、皮质醇、生长激素等升糖激素分泌增加。本研究表明空腹血糖升高与STEMI患者住院期间心血管事件相关，可能与以下病因密切相关。急性心肌梗死高血糖水平可加快及诱发心肌细胞凋亡，加快NO代谢及加重微循环的功能障碍[5]；血糖不能充分利用，刺激胰岛素释放，导致高胰岛素血症，引起肾脏吸收水、钠增加，加重心脏前负荷；加剧缺血心肌的坏死，使梗死面积扩大；氧化应激增强，加重细胞凋亡；微循环功能受损及冠状动脉无复流；心肌细胞膜相关离子流功能异常，影响细胞电稳定性等[6]。AMI伴随高血糖是否需要积极处理目前尚无定论。大多数研究者推荐对应激性高血糖应用胰岛素治疗，他们认为胰岛素具有抗炎、抗凋亡、促纤维蛋白溶解等特性，并且抑制反应性氧簇的形成，改善心肌血流量等[7]。美国糖尿病协会会推荐对于急性冠脉综合征的患者要严密监测血糖，将血糖维持在6.1～7.8 mmol/L，但对于老年患者，不主张过分控制血糖，以免发生低血糖，反而增加临床风险[8]。

急性心肌梗死通常伴有白细胞计数的短暂升高，此为急性期反应的一部分。炎症反应是人体对组织损伤反应的重要组成部分。炎症反应在急性冠脉综合征的发病机制中扮演着重要角色，既往的研究证实AMI中白细胞与全身炎症反应的严重程度相关，与AMI短期及远期的临床预后有明确的联系。Palmerini T等的一项对3 193名STEMI患者研究分析，发现血白细胞计数升高患者30 d内心源性死亡率、1年内全因死亡率升高，所以作者认为血白细胞计数水平可预测AMI的死亡率。以上研究进一步证明，血白细胞计数对AMI患者的死亡率、梗死面积具有重要预测价值[9]。本研究亦得出同样的结果，STEMI住院期间发生心血管事件组白细胞计数高于未发生组，提示白细胞计数与STEMI近期预后相关。AMI时白细胞可能通过释放多种趋化因子及酶发挥作用。有研究发现白三烯B4可促使白细胞迁移至炎性部位并脱颗粒，髓过氧化物酶参与脂蛋白氧化，均可诱导血管内皮细胞损伤[10]。白细胞计数升高可减少心外膜血流及心肌灌注，增加冠状动脉内血栓负荷，充血性心力衰竭和死亡发生率增加[11]，它通过分泌促炎性细胞因子，如活性氧、蛋白水解酶、花生四烯酸类似物等及细胞毒性作用引起冠状动脉内皮细胞损伤，同时与血小板相互作用，促进血小板粘附、聚集，致使血栓形成，亦可导致微血管通透性增强、组织损伤及介导缺血再灌组损伤等[12-13]。但白细胞升高也是机体的应激反应，心肌梗死时局部心肌受到损伤，引起局部炎症反应，白细胞升高可提高机体对炎症的防御能力，对机体起到保护作用。因此，白细胞的作用可能是双方面的。高血糖使细胞间黏附分子-1、P选择素等表达增加，促进粒细胞在毛细血管壁聚集，阻塞微循环，导致冠状动脉无复流，最终导致心肌梗死范围扩大[14]。急性冠脉综合征合并高血糖的患者C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α表达增加，粘附分子活性增强，白细胞数量增加同时细胞毒性增强及氧自由基合成增加均加重心肌细胞坏死和微循环损伤[15-16]。AMI患者同时存在高血糖和白细胞计数升高这两个危险因素似乎加重对心脏的损害，这可能解释了该类型患者心血管事件发生率增加的原因。

有研究报道联合白细胞和空腹血糖可提高AMI患者住院死亡率的预测价值，但研究中并没有纳入肾功能水平。肾功能不全作为心血管疾病的危症，是影响心血管疾病的独立危险因素。既往流行病学研究已证实，慢性肾脏疾病患者心血管疾病进展迅速，病死率增加[17]。AMI患者即使行PCI后低eGFR住院死亡率及1年死亡率均明显增高，eGFR是影响AMI预后的独立危险因素[18-19]。同以往的研究类似，本研究结果显示STEMI住院发生心血管事件的患者往往具有肾功能不全，肾功能不全对SETMI的住院预后有负面影响。但其发病机制尚未明确，慢性肾脏病患者肾小球滤过率下降<50%时，血中同型半胱氨酸水平明显升高[20]。同型半胱氨酸是代谢过程中合成的一种具有潜在细胞毒性的巯基氨基酸，可促进氧自由基如过氧化氢、超氧阴离子、羟自由基等的产生。超氧阴离子可通过氧化NO合酶的关键辅助因子，增加内源性NO合酶抑制剂，抑制NO产生，并与NO反应形成过氧亚硝酸盐[21]。尿毒症毒素因肾脏排泄功能的衰竭而在体内蓄积，其中硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚是研究最多的两个尿毒素分子，与血管内皮功能损伤及炎症-氧化应激反应相关，两者均可激活细胞外信号调节激酶1/2、P38等丝裂原活化蛋白激酶及核因子κB等信号转导通路，上调内皮细胞E-选择素、单核细胞趋化1、细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1的表达，增加白细胞在血管的黏附、滚动、外渗，促进单核细胞表达炎性因子IL-6、TNF-α和IL-1β，从而促进血管炎症反应[22]。鉴于上述病理机制，联合这三个危险因素可明显提升预测患者住院期间发生心血管事件的价值，推测其主要原因是炎症反应在STEMI整个病程中有着重要作用，三个危险因素的协同作用促使STEMI的预后更加严重。

AMI患者实施个性化治疗前对疾病准确的危险评估至关重要。空腹血糖、白细胞计数及eGFR与AMI的发生、发展密切相关。空腹血糖、白细胞计数及肌酐，既简单普遍又廉价的指标，可作为急性冠脉综合征危险分层的评估因素，有助于临床医生进行早期快速的评估。早期联合这3项危险因素更有助对AMI进行危险分层及预测疾病的严重程度和早期预后，指导临床制定更佳的监测和治疗方案，改善患者预后。