广州花都地区妊娠妇女甲状腺指标的参考区间研究

丘雪峰 胡汉斌 韩 俊 曾小花 罗雪平

近年来，妊娠合并甲状腺疾病日益受国内外学者的关注，有大量研究表明，妊娠期甲状腺疾病会增加母亲不良妊娠结局及后代神经智力损害的发生风险[1-6]。美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)于2011年首次提出妊娠各期特异的促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)参考范围[7]，同时中国中华医学会于2012年公布《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，该指南强力推荐，诊断妊娠甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠早、中、晚期特异性的血清甲状腺指标参考值[8]。因此本研究根据美国临床生化研究院(National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)推荐标准，采用序贯抽样方案筛选出符合条件的正常妊娠妇女1 154名，利用ROCHE电化学发光免疫分析系统检测血清甲状腺激素，建立本地区的妊娠期特异性甲状腺相关指标参考区间。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016年6月—2017年4月在广州市中西医结合医院产检的妇女3 326名。根据美国临床生化研究院(NACB)推荐标准：①无甲状腺疾病病史及家族史；②排除甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)、甲状腺球蛋白抗体(Tg-Ab)阳性者；③排除可见或者可以触及的甲状腺肿；④排除服用影响甲状腺功能的药物史(雌激素除外)[9]；⑤无妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等产科并发症，筛选出符合入选标准的妊娠妇女共1 154名，本研究通过广州市花都区科信局立项，对每位通过NACB筛选标准的孕妇充分告知，最终符合序贯抽样收集妊娠早、中、晚各期的妊娠妇女血清共2 564份，平均年龄为(28.0±5.3)岁。

1.2 方法

1．2.1 标本收集 根据美国甲状腺协会(ATA)颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》标准，将妊娠的3个时期划分为妊娠早期(T1期)为妊娠≤12+6周，妊娠中期(T2期)为妊娠13～27+6周，妊娠晚期(T3期)为28周至分娩。按序贯抽样收集到早、中、晚各孕期的血清数分别为1 154、857、557份，平均孕周分别为(10.2±3.2)、(26.0±1.2)、(36.3±1.8)周。所有收集到的血清标本置于-80 ℃保存待检。

1.2.2 检测仪器与方法 采用罗氏公司电化学发光分析仪ROCHE Cobas E602同批次测定入选人群血清中的促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺素(FT4)。试剂盒的检测线性范围满足检测需求。检测的各项指标全部通过卫生部及广东省临床检验中心的室间质评，室内质控的批内和批间CV均<10%。

1.3 统计学处理

统计数据采用SPSS 18.0软件分析，以P<0.05为差异有统计学意义。甲状腺指标TSH、FT3、FT4参考区间采用用中位数(P50)和第2.5、97.5百分位数(P2.5、P97.5)表示。

2 结果

2.1 广州花都地区妊娠各期妇女甲状腺指标的中位数(P50)及参考区间(P2.5-P97.5)分别为：T1期TSH 1.41(0.03～4.21)μIU/mL;FT3 4.81(3.69～6.83)pmol/L;FT4 16.01(11.35～23.09)pmol/L，T2期TSH 1.75(0.52～4.87)μIU/mL;FT3 4.62(3.39～6.38)pmol/L;FT4 13.28(10.34～20.42)pmol/L，T3期TSH 1.93(0.72～5.19)μIU/mL;FT3 4.31(3.14～5.13)pmol/L;FT4 11.16(9.66～16.94)pmol/L。见表1。

表1 正常孕妇各孕期甲状腺指标TSH、FT3、FT4的参考范围

2.2 妊娠妇女甲状腺指标的参考区间不同于正常人群，妊娠各期之间甲状腺水平也存在明显差异。见表2。

表2 妊娠妇女各期甲状腺指标TSH、FT3、FT4与正常人群参考区间的比较

注：正常人群参考范围来源于卫生部临床检验中心统计数据。1)表示与正常人群参考区间比较有统计学意义(P<0.05)

3 讨论

国内外研究表明，妊娠期临床甲状腺功能异常会增加妊娠不良结局风险，Abalovich等[10]研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%，我国SU等[11]研究表明，未经治疗临床甲减孕妇的胎儿死亡、流产、循环系统畸形和低体重儿的发生率显著增加(OR值分别为44.24、13.45、10.44、9.05)。SHEP[12]研究显示，妊娠妇女血清TSH中位数从早孕期第7周开始较前显著降低，提示T1期TSH参考范围的制定可能需要以孕7周为界划分，早孕4～6周的妊娠妇女与非妊娠妇女比较，TSH水平差异无统计学意义，即妊娠4～6周可采用非孕期的甲状腺功能参考范围。北京大学第一医院内分泌科张杨等[13]研究显示，在早孕期，分别建立孕4～6周、孕7～14周的血清TSH参考范围可能更合理。结合本院产检分娩的实际情况，研究中T1期收集的孕妇资料均为孕7～13+周的数据，T2期收集的孕妇资料均为孕14～27+周的数据，T3期收集的孕妇资料均为孕28～40周的数据。本研究根据美国临床生化研究院(NACB)推荐标准，采用序贯抽样方案筛选出符合条件的正常妊娠妇女1 154名，由于部分符合条件的孕妇在初期筛查甲状腺指标的结果正常后，则不愿意在中、后期或后期再次进行甲状腺指标检测，导致中期、后期收集的血清数量不断减少。本研究共收集到妊娠早、中、晚各期的妊娠妇女血清共2 564份，得出本地区的妊娠期妇女甲状腺指标TSH的参考值为T1期：0.03～4.21 μIU/mL、T2期：0.52～4.87 μIU/mL、T3期：0.72～5.19 μIU/mL，高于2011年ATA指南首次提出妊娠3期特异的TSH参考值，即妊娠早期0.1～2.5mIU/L、妊娠中期0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L，同时又低于指南中列举中国医科大学附属第一医院(沈阳)、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院联合推荐的4组中ROCHE检测系统中的妊娠妇女血清TSH参考范围：T1期：0.05～5.17 μIU/mL、T2期：0.39～5.22 μIU/mL、T3期：0.60～6.84 μIU/mL，也不同于许诗君、范建霞等[13]于2015年发表在《中华围产医学杂志》的TSH及FT4的ROCHE参考区间：T1期TSH 0.08～4.12 μIU/mL;FT4 12.9～19.88 pmol/L, T2期TSH 0.43～4.04 μIU/mL;FT4 10.40～15.91 pmol/L, T3期TSH 0.67～5.65 μIU/mL;FT 49.46～14.31 pmol/L,因此建立本地区的孕妇孕期甲状腺指标参考区间是有必要的。

中华医学会在2012年颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中指出本单位或者本地区需要建立妊娠早、中、晚期特异的血清甲状腺功能指标参考值用于诊断妊娠期甲状腺功能异常。本研究得出孕妇各期的参考区间不同于正常人群且妊娠各期之间甲状腺水平也存在明显差异(见表2)，同时与文献报道不同地区孕妇甲状腺指标的参考值有一定的差异[14-17]，因此建立本地区正常孕妇早、中、晚孕期甲状腺指标的参考区间具有临床意义。