亚临床甲状腺功能减退与心血管疾病相关性研究进展

普艳芝 李 华

亚临床甲状腺功能减退(Subclinical Hypothyroidism，SCH)，简称为亚临床甲减，是指血液中促甲状腺激素(TSH)水平升高，游离甲状腺激素(FT4)、总甲状腺素(TT4)在正常范围的一种内分泌代谢性疾病[1]。国内外多项研究结果显示SCH患病率为5%～10%[1]，李广权等[2]对中国西部53977例体检人群研究发现，女性SCH患病率比男性高(22.6% vs 12.3%，P<0.01)，并且SCH患病率随年龄增加而增高(P<0.01)，青年、中年及老年人患病率分别为14.9%、16.2%、24.9%。该研究结果提示，女性和老年人患SCH的风险更高。2010年中华医学会内分泌学分会一项包括15008人的调查研究发现，与1999年相比，SCH患病率显著上升(3.22% vs 16.7%)，而亚临床甲亢较前下降(3.06% vs 0.72%)[3]。心血管系统是甲状腺激素作用的主要靶器官之一[4]，近年来国内外研究表明，SCH与心血管疾病及其相关危险因素关系密切，本文对此进行综述。

1. SCH的诊断及其危害

SCH通常缺乏明显的临床症状和体征，仅有血清TSH升高，TT4和FT4水平在正常范围，诊断主要依靠实验室检查[1]。对于SCH的TSH参考范围和上限仍然存在争议，大多数指南推荐的上限为4.4～5.0mIU/L，但部分甲状腺功能正常者可在0.4～2.5mIU/L之间，取决于他们的碘摄入量[5]。Vadiveloo等人[6]对18岁以上没有明显甲状腺疾病的人群按年龄分层研究后发现，TSH随年龄的增长而增加。有学者[5]认为这是一个生理过程，而不是病理性发展，在老年人可能存在SCH过度诊断的风险，但是基于年龄的临界点尚未标准化。我国《成人甲状腺功能减退症诊治指南》[1]建议：诊断SCH时需2～3个月重复测定TSH、TT4、FT4水平以排除其他原因引起的血清TSH升高，若仍为TSH升高且TT4、FT4正常，方可诊断为SCH。

TSH水平升高，提示循环甲状腺激素缺乏，它的分泌受到FT4的调节，FT4极小的变化都会对TSH产生强烈的影响[5,7]。T4经5’-脱碘酶催化外环脱碘形成三碘甲腺原氨酸(T3)[5]。T3在细胞内是一种转录和核外调节因子，能刺激心肌细胞和血管平滑肌细胞的活性；在DNA水平上调节钙激活的ATP酶和受磷蛋白等结构和功能蛋白的表达；T3还可直接作用于钠、钾和钙通道，调节细胞内和细胞外的离子交换，并增强心肌收缩力[5,8]。然而，关于TSH对心血管系统作用的病理生理机制目前尚不明确。

SCH的主要危害之一是可进展为临床甲状腺功能减退(以TSH升高，FT4降低为特征)，其潜在的机制尚不清楚，有研究显示平均每年进展率约为2%～6%，取决于是否存在抗甲状腺过氧化物酶抗体和TSH的基线值[5,9]。

2. SCH与心血管疾病的关系

2.1 SCH与血压 SCH与血压的相关性存在争议，目前尚未引起足够的重视。Liu等[10]排除了近4周服用过降压药物的高血压患者后，对1204名社区居民进行研究，发现经年龄、性别、吸烟状况、胰岛素抵抗(HOMA-IR)和体重指数调整后，Logistic分析显示血清TSH水平是高血压的独立危险因素(P<0.05)，SCH组高血压风险是甲状腺功能正常组的1.753倍(P<0.05)，女性高血压风险较高(P<0.05)，而男性无统计学意义(P>0.05)。Cai等[11]对7项横断面研究进行meta分析后显示，SCH组的收缩压和舒张压明显高于甲状腺功能正常组(P<0.05)，分析可能与钠代谢异常、交感神经系统活性增加、血管阻力增加有关。而Walsh等[12]对澳大利亚西部2033名既往无甲状腺疾病史的白种人进行健康和生活方式问卷调查及体检后，认为SCH患者的收缩压、舒张压和高血压患病率与甲状腺功能正常者比较无显著差异(P>0.05)。Duan等[13]对江苏省6583名平均年龄为(49.02±13.68)岁的居民调查研究后发现，SCH组的收缩压、舒张压和脉压均高于甲状腺功能正常组，但经年龄、性别、BMI和吸烟状况调整后，这些差异均无显著性(P>0.05)。该研究根据TSH水平进一步分为SCH 1组(TSH 4.5～10.0mIU/L)和SCH 2组(TSH>10.0mIU/L)后显示，SCH 1组的收缩压和舒张压均显著高于甲状腺功能正常组(P<0.05)，多因素Logistic分析显示，TSH 4.5～10.0mIU/L是收缩压升高的独立危险因素(P<0.05)，而SCH 2组与甲状腺功能正常组血压差异不明显，提示TSH水平较高的SCH与血压升高无关。目前SCH和血压之间的关系仍然存在争议，引起这种差异的原因可能与种族、生活方式、抽样人群的遗传背景等因素有关[13]。

2.2 SCH与冠心病(CHD) 目前在不同的研究中，对SCH与CHD的关系尚存在争议。Rodondi等对11个前瞻性队列研究的55287个体分析发现，SCH与冠心病的发病风险和死亡率增加有关，在高血清TSH浓度时有明显的危险增加趋势(P<0.05)，TSH水平在10mIU/l或更高时，CHD死亡率和CHD事件的风险均显著增加(P<0.05)，在调整了传统的心血管危险因素后这种关系仍然存在。相反，轻度的TSH升高与CHD事件和CHD死亡率的增加无关，分析可能与全身血管阻力增加、动脉硬化、内皮功能改变、动脉粥样硬化和凝血功能异常有关[14]。张娜等[15]的一项meta分析也表明SCH可能是CHD易感性的潜在危险因素并对它起轻微的长期促进作用，当SCH患者的TSH水平≥7mIU/L时，SCH患者患CHD的风险显著增高。McQuade的数据[16]也证实，中、重度SCH患者(TSH≥6.1mIU/L)死亡风险增加，而在轻度SCH患者中(TSH 3.1～6mIU/L)并无此发现。秦忠心等[17]对149例临床诊断或疑诊冠心病者进行多因素Logistic回归分析发现，SCH患者发生CHD的危险性是甲状腺功能正常者的2.41倍(OR 2.41，95%CI 0.91～6.38)，同时，多支病变组的SCH发生率明显高于正常对照组(P<0.05)，提示SCH是CHD的危险因素之一，且与冠状动脉病变严重程度相关。

然而，Hyland等[18]对5888名65岁及以上人群随访10年研究发现，老年人的持续性SCH与CHD、HF以及心血管死亡率增加无关，根据TSH升高程度分层(TSH 4.5～6.9mIU/L,7.0～9.9mIU/L,10.0～19.9mIU/L)后，也并未发现SCH亚组的心血管事件风险增加，没有证据表明TSH升高程度与风险或剂量-反应之间存在梯度关系。另一项随访时间为10.6年的研究[19]也表明SCH患者在统计学上没有显著增加CHD患病率或全因死亡率的风险。

2.3 SCH与心力衰竭(HF) Frey等人的一项前瞻性随访研究发现[20]，SCH占收缩性心衰患者的4.6%，而单因素分析显示TSH升高不是影响收缩期心力衰竭和射血分数≤40%患者的预后因素，并且与全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率无关。与之相反的是，Hayashi等人[7]对274例急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者分析后发现，SCH占ADHF患者的21%，SCH患者心血管事件风险比甲状腺功能正常者高2.31倍(P<0.001)，是心血管事件的独立预测因子，并且与生存率降低明显相关，而FT3、FT4则不是。国外一项meta分析显示[14]，TSH水平≥10mIU/l的SCH患者中，冠心病、心血管死亡和心衰的发生率更高。日本学者Sato等研究显示[21]，SCH组心血管事件和全因死亡率显著高于甲状腺功能正常组，在Cox比例风险分析中，SCH是心力衰竭患者心脏事件发生率和全因死亡率的预测因子(P<0.05)。其机制可能为：左心室舒张末期功能障碍；肺动脉压(PAP)、肺血管阻力(PVR)增加；降低心脏前负荷并增加后负荷，从而降低心搏量和心输出量；甚至SCH相关性贫血也有可能是导致运动耐力降低的原因之一。

2016年欧洲心脏病学会(ESC)提出[22]，心力衰竭包括三种类型：射血分数正常的心力衰竭(HFpEF，LVEF≥50%)、射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF，LVEF40%～49%)、射血分数降低的心力衰竭(HFrEF，LVEF<40%)。HFpEF在心衰患者中的比例约在22%～73%之间[22]，左室舒张功能减退是HFpEF的重要病理生理机制[23]。国外一项病例对照研究发现，SCH患者的等容舒张时间(IRT)延长，A峰增加，E/A比值减少[24]。在心血管健康研究中，3044例年龄≥65岁并且TSH≥10mIU/L患者的基线E峰流速(0.80m/s)高于TSH正常者(0.72m/s，P=0.002)，此外，E峰流速每增加0.1m/s，HF事件增加的风险越高(P<0.001)，特别是当TSH≥10mIU/L时(P<0.001)[25]。Masaki等人[26]的研究结果显示，与甲状腺功能正常的患者相比，SCH患者的左室舒张功能受损，NT-proBNP水平升高。目前关于SCH与HFpEF关系的研究尚少，期待未来有更多相关性研究。

2.4 SCH与动脉粥样硬化(AS) 内皮细胞的损伤是动脉粥样硬化的起始环节，血管内皮合成和分泌具有舒张血管作用的一氧化氮(NO)、前列环素以及缩血管物质内皮素-1(ET-1)。正常情况下，内皮分泌的活性因子处于平衡状态[27]，当活性物质失衡时引发血小板和血管壁之间异常反应、炎症因子黏附、血管平滑肌细胞增殖，最终导致AS[28]。田利民等人[28]观察体外培养人血管内皮细胞和平滑肌细胞，发现TSH刺激血管内皮后内皮依赖性舒张因子表达水平降低而收缩因子增高，说明TSH可直接影响内皮细胞相关因子的表达，从而促进AS的发生和发展。Nigro等[29]研究显示，脂联素(APN)具有抗动脉粥样硬化和抗炎特性，可提高胰岛素敏感性，同时对AS和糖尿病起保护作用。近来，Gong等人[30]采用甲巯咪唑(MMI)灌胃法建立大鼠SCH动物模型，观察发现SCH大鼠的ET-1、趋化因子(chemerin)和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平显著高于正常对照组(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示，TSH与ET-1、chemerin、TNF-α水平呈正相关(P<0.01)，而与NO、APN水平呈负相关(P<0.001)。通过检测基因和蛋白水平，发现经左旋甲状腺素(L-T4)处理的大鼠APN表达增加，而chemerin和TNF-α水平明显降低，提示LT-4治疗可改善这些脂肪因子和内皮功能的变化[30]。

动脉内膜中层厚度(IMT)是动脉粥样硬化可靠的定量指标，颈动脉内膜增厚不仅可以反映颈动脉局部病变，而且是全身动脉粥样硬化早期病变的标志。近年来的研究表明[31,32]，SCH与颈动脉IMT增加显著相关，血脂异常是引起颈动脉IMT升高的重要因素。田利民等人[27]经过血脂校正以后，发现颈动脉IMT的差异仍然存在，且TSH是颈动脉IMT的独立影响因素，表明TSH可以通过独立于血脂的途径影响颈动脉IMT。L-T4替代治疗显著降低了SCH患者的颈动脉IMT[27,33]，表明TSH水平降低可改善动脉粥样硬化早期病变。而Cabral等人[34]的研究表明颈动脉IMT和TSH之间无相关性，根据TSH水平进行亚组分析后仍未观察到差异，L-T4治疗并不能显著改善内皮功能或减少患者的颈动脉IMT。

2000年的鹿特丹研究[35]结果显示，SCH与老年妇女主动脉粥样硬化的发生有关，在SCH患者中，主动脉粥样硬化的患病率增加(OR 1.7，95%CI 1.1～2.6)，研究者认为与血液高凝状态、血黏度增加、血浆同型半胱氨酸水平增加等因素有关。Valentina等人[36]对年龄为(42.8±15.2)岁的初诊SCH患者对比健康对照组研究，也显示SCH患者颈动脉粥样硬化斑块患病率高于健康对照组(10.1% vs 3.3%)，甚至TSH是颈动脉粥样斑块的独立预测因子。

3. SCH与心血管疾病相关危险因素的关系

3.1 SCH与血脂的关系 血脂异常是许多心血管疾病的危险因素之一，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)颗粒的增加与心脏损伤、全身血管阻力增加、动脉硬化、凝血异常及内皮功能改变密切相关[4]。甲状腺功能减退与AS的关系早已被人们所认识，但是关于SCH与血脂之间的关系仍存在争议[4]。Geng H等人[37]对45名绝经后的SCH妇女研究后发现，与健康对照组相比，SCH组总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、LDL-C和氧化LDL(oxLDL)的水平分别增加了22.8%、29.6%、30.5%和23.2%。在调整年龄、BMI、血清FT3和FT4后，TSH与所有受试者的TC、TG、LDL-C和oxLDL仍呈正相关(P<0.05)，进一步按TSH水平分层后，轻度升高的TSH亚组(4.78～9.99mIU/L)和明显升高的TSH亚组(>10mIU/L)均显示出明显升高的TC、TG、LDL-C和oxLDL水平[37]。上述数据表明即使血清TSH轻度升高，SCH也与绝经后妇女的致动脉粥样硬化血脂相关。一项包括17046人的病例对照研究发现[38]，在40岁及以上人群中，TSH与TC和LDL-C呈显著正相关(P<0.05)，在调整常见的混杂因素和甲状腺激素后估计每增加1mIU/L的TSH可使40～49岁和60～69岁的个体的TC水平分别提高0.0147mmol/L和0.0551mmol/L。Delitala等人[4]的一项meta研究显示，即使TSH在正常范围内，TSH水平也与脂质水平相关(随着TSH增加，TG、TC、LDL-C也随之增加)。然而，在阿尔巴赛特对SCH患者进行的一项描述性研究却显示[39]，除高甘油三酯血症外，SCH和大多数促动脉粥样硬化性脂质谱参数之间无关联。现有的数据似乎更倾向于认为SCH与血脂有关，可能是由于年龄、性别、BMI、更年期状态等混杂因素的影响，以及不同的研究设计方法也可能导致结果的差异。

肝脏在调节体内胆固醇稳态方面起着至关重要的作用。β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶(HMGCR)是胆固醇生物合成的限速酶，是降低高胆固醇血症患者胆固醇水平的主要靶点，其活性有助于控制胆固醇的合成，维持胆固醇稳态。TSH作用于肝细胞表面的TSH受体(TSHR)，刺激环腺苷酸/蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(cAMP/PKA/CREB)信号系统，增强HMGCR的表达，通过TSHR导致胆固醇水平升高[40～42]。

3.2 SCH与糖代谢异常 目前公认糖尿病是心血管疾病的一项独立危险因素，也是心血管疾病的等危症，SCH与糖尿病之间的关系在不同的研究中所得出的结论不尽相同。Han C等人[43]研究表明，与一般人群相比，2型糖尿病(T2DM)患者发生SCH的可能性更高，并且T2DM合并SCH的患者更容易出现并发症(如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、周围血管病和糖尿病周围神经病变等)。另一项研究[44]通过对100名TSH>4.2mIU/L的SCH患者给予L-T4治疗6个月后发现，TSH水平的正常化导致空腹胰岛素、空腹和餐后血糖水平降低，提示甲状腺激素治疗对SCH患者的血糖调节有显著影响。然而，Cho等人[45]对8528名20～85岁健康体检者的研究显示，T2DM组与健康对照组之间SCH患病率无显著差异(P=0.533)，而血糖控制不佳，尤其是HbA1c>9%时，SCH危险性增加，胰岛素抵抗可能与血糖控制差的SCH发生有关。血糖控制降低了SCH患者的胰岛素抵抗以及甲状腺激素水平。到目前为止，尚不清楚血糖控制对促甲状腺激素水平影响的机制[46]。

炎症、胰岛素抵抗和高血糖共同影响糖尿病患者的心血管风险[44]。有学者研究显示[46,47]，SCH患者的胰岛素水平和HOMA-IR明显高于甲状腺功能正常组，TSH与胰岛素和HOMA-IR呈正相关。这也许与脂肪组织和肌肉细胞表面GLUT-4转运蛋白的异常易位、血流介导的内皮血管舒张功能受损有关[47]。

3.3 SCH与肥胖 肥胖是白色脂肪组织(WAT)的过度积累，是世界范围内主要的健康危害[48]，也是一个公认的心血管疾病危险因素。大量研究证实了血清TSH水平与肥胖之间的联系，在SCH患者中，血清TSH水平与肥胖严重程度相关[48]。Lai等人[49]研究发现，在线性回归模型中，正常范围内的TSH水平(≤4.8mIU/L)与体重指数呈正相关(P=0.022)，在此范围内TSH与腰围呈正相关(P=0.002)，经性别、年龄和体重指数调整后关系依然存在。Ma等人[48]认为TSH能促进前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，从而增加脂肪细胞的数量，并认为TSH是脂肪发生的主要调节因子。

4. L-T4治疗SCH对心血管疾病的影响

目前推荐的启动L-T4替代治疗的阈值是基于观察性数据和临床试验，随访时间较短，其结果提示治疗阈值为TSH≥10mIU/L，这也是美国甲状腺协会(ATA)和美国临床内分泌学家协会(AACE)推荐的，对于TSH<10mIU/L的患者应根据个人的风险状况评估是否进行[5]。我国的指南建议[1]，轻度SCH患者(TSH<10mIU/L)，如果伴有甲减症状、TPOAb阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，应予L-T4治疗，不伴有上述情况的患者，定期监测TSH的变化。由于L-T4过量可导致心律失常和骨质疏松，治疗期间应定期监测TSH。70岁以上的老年SCH的治疗目前仍有争议[1]。

Abreu等[50]对≥18岁成年人进行的一项meta分析显示，与安慰剂组相比，经L-T4治疗后TC和LDL-C显著下降(P<0.0001)，但在其他脂质参数上没有明显下降。值得强调的是，L-T4治疗引起的TC和LDL-C下降在降低冠状动脉疾病发病率方面可能是显著的[50]。Nagasaki等人[51]的研究显示，臂踝脉搏波速度(baPWV)作为一种动脉僵硬的标志，经L-T4治疗5个月后明显下降[从(1776.7±86.0)cm/s将至(1674.3±79.2)cm/s，P=0.006]。Monzani等人[52]和Martins等人[53]发现L-T4治疗可逆转左室舒张功能和收缩功能，但可能需要较长时间的治疗，而L-T4治疗对循环利钠肽水平无影响[50]。

综上所述，SCH与心血管疾病的关系已逐渐引起人们的关注，并逐渐成为一项研究热点，有学者认为SCH是一种潜在的心血管危险因素，可能会对整个心血管系统产生影响。由于SCH的临床表现缺乏特异性，常常被误诊、漏诊，临床医师应根据患者的TSH水平、年龄、心血管危险因素等综合评估，未来有望更多随机、大规模的临床研究进一步探讨SCH与心血管疾病的相关性，以更好地指导临床。