特殊球囊治疗下肢动脉粥样硬化性疾病的研究进展

任洪成 综述 庄金满 审校

(北京大学第三医院介入血管外科，北京 100191)

2016年美国心脏协会/心脏病学会(AHA/ACC)指南[1]中的外周动脉疾病(peripheral arterial disease，PAD)特指下肢动脉粥样硬化性疾病。2010年全球PAD患者约2.02亿，其中约69.7%来自中低收入国家[2]。中国PAD患者超过3000万，5年病死率约30%[3]。目前对PAD采取以去除危险因素为基础的综合治疗[4]，无症状或间歇性跛行患者首选药物或运动疗法，保守治疗无效和严重肢体缺血者考虑血运重建疗法。腔内治疗因创伤小、疗效确切，逐渐成为PAD血运重建的主要方法，但腔内治疗术后再狭窄的难题一直都备受关注。金属裸支架和药物洗脱支架植入尽管可提高普通球囊扩张成形术后的通畅率，但随之而来的是内皮延迟愈合、慢性炎症反应、新生动脉粥样硬化、支架断裂、支架内血栓形成等致支架内再狭窄的难题[5,6]。

因此，“Leave nothing behind”(无植入物)的理念在PAD腔内治疗中兴起，腔内减容、特殊球囊、生物可吸收支架是近来研究的热点。与普通球囊机械挤压粥样硬化斑块不同，腔内减容可在一定程度上清除腔内容物、促进管壁塑性[7]，可尽可能地减少弹性回缩及限流夹层的产生，减少补救支架的使用[8]，但单独应用腔内减容的远期通畅率和保肢率并不明显优于普通球囊[9]。生物可吸收支架因材料、制作工艺、操作技术等因素的影响，尚未取得理想效果[10]。相对普通球囊而言，特殊球囊是在普通球囊基础上结合其他技术的产物，兼具球囊扩张和载药、切割、冷冻等作用。关于特殊球囊治疗PAD的研究方兴未艾。本文对特殊球囊的研究进展进行综述。

1 药物涂层球囊

1991年，Wolinsky等[11]提出利用普通带孔球囊局部灌注药物治疗冠状动脉原发病变和再狭窄病变的想法。Scheller等[12]的组织学研究表明，与碘普罗胺紫杉醇混合物共同孵育3 min后，牛主动脉平滑肌细胞的增生几乎可被完全抑制，持续抑制时间为12 d；在猪冠状动脉金属裸支架植入模型中，于靶血管局部灌注碘普罗胺紫杉醇混合物28 d后，其内膜面积和最大内膜厚度分别减少56%、62%。Granada等[13]的研究显示，紫杉醇药物涂层球囊扩张后紫杉醇可长期储存于血管壁表面以时间依赖的方式向靶血管壁转移。上述实验结果提示紫杉醇抑制内膜和平滑肌细胞增生的作用稳定、持久。

与普通球囊和药物洗脱支架相比，药物涂层球囊有短期均匀地局部释放药物且能长期保持药效、无聚合物残留导致的炎症反应、抗炎抗内膜增生、促进管腔内皮化、减少双抗使用等的优势[14]，但药物涂层球囊扩张病变后，部分血管壁仍会出现弹性回缩、限流夹层的问题。此外，Kolodgie等[15]的结果显示，被血流冲到患肢远端的紫杉醇颗粒可造成靶血管远端栓塞。

1.1 药物涂层球囊治疗PAD的临床研究

目前的药物涂层球囊多数负载紫杉醇，不同临床研究中的紫杉醇化学形态、紫杉醇浓度、涂层工艺等并不相同，可能会影响各实验的结果[16]。总的来说，药物涂层球囊治疗股腘动脉简单病变的疗效优于复杂病变，药物涂层球囊治疗股腘动脉原发病变的疗效优于支架内再狭窄病变[17]。THUNDER研究[18]为首次报道的比较紫杉醇药物涂层球囊和普通球囊治疗股腘动脉简单病变的随机对照研究，5年随访结果显示，药物涂层球囊组靶血管重建率(21% vs. 56%，P<0.05)、再狭窄率(17% vs.54%，P=0.04)明显低于普通球囊组，但2组晚期管腔丢失率、截肢率、病死率无明显差异，文中分析可能与随访5年后药物涂层球囊组Rutherford分级≤3的患者少于普通球囊组(70% vs.93%)有关。meta分析[19]表明，从2年靶血管重建率(13.8% vs.40.7%，P=0.0003)、6个月晚期管腔丢失(-0.80 mm，P<0.00001)、1年再狭窄率(26.6% vs.47.4%，P=0.008)来看，药物涂层球囊在股腘动脉简单病变中的疗效优于普通球囊；药物涂层球囊在1年截肢率(0.7% vs.0.2%，P=0.42)、1年死亡率(2.2% vs.2.5%，P=0.77)等方面未表现出明显优势。

一项关于紫杉醇药物涂层球囊治疗1535例重度间歇性跛行和缺血性静息痛的前瞻性、全球多中心单臂临床研究[20](NCT01609296)中，股腘动脉平均病变长12.1 cm，支架内再狭窄病变占18.0%，完全闭塞病变占35.5%，严重钙化病变占10.2%，2018年Micari等[20]报道2年随访结果，临床驱动靶病变血运重建率16.7%，复合安全终点事件发生率18.3%，死亡率7.0%，靶肢体截肢率0.7%，补救性支架使用率25.3%。此外，该研究还包括3项影像队列研究，即长段病变[21](n=157，病变长度≥15 cm，含60.4%慢性完全闭塞病变和71.8%钙化病变)，慢性完全闭塞病变[22](n=126，病变长度≥ 5 cm，含59.1%钙化病变)，以及支架内再狭窄病变[21](n=131)，三者1年通畅率分别为91.1%、88.7%、85.3%，1年临床驱动靶病变重建率分别为6.0%、7.3%、11.3%，1年重大靶肢体截肢率均为0，补救性支架植入率分别为40.4%、46.8%、14.5%。虽然临床研究证实药物涂层球囊治疗PAD的有效性和安全性，但对于占股腘动脉病变60%的复杂病变[23]，药物涂层球囊使用后补救性支架植入率可高达20%[24]～40%[25]。

1.2 腔内减容或生物可吸收支架联合药物涂层球囊治疗PAD的临床研究

对于股腘动脉复杂病变，腔内减容联合药物涂层球囊可取得较好的治疗效果。2013年，Gandini等[26]报道将48例股浅动脉支架内再狭窄病变随机分为激光斑块消融+药物涂层球囊组[n=24，病变长度(22.4±9.4) cm]和单纯应用药物涂层球囊组[n=24，病变长度(25.9±8.7) cm]，随访12个月后，前者通畅率明显高于后者(58.3% vs.37.5%，P=0.01)，前者靶病变血运重建率明显低于后者(16.7% vs.50%，P=0.01)。2017年，Zeller等[27]报道一项比较定向斑块旋切+药物涂层球囊(Ⅰ组)和单纯应用药物涂层球囊(Ⅱ组)治疗102例PAD的多中心随机对照研究，前者技术成功率(89.6% vs.64.2%,P=0.004)和限流夹层发生率(19% vs.2%，P=0.01)优于后者。随访1年后2组通畅率(84.6% vs.81.3%)和临床驱动靶病变血运重建率(7.3% vs.8.0%)并无显著差异，作者分析可能与前者病变长度大于后者[(11.2±4) cm vs.(9.7±4.1) cm,P=0.05]有关。

也有报道药物涂层球囊联合生物可吸收支架治疗股腘动脉病变的临床研究。2016年，Werner等[28]报道药物涂层球囊联合Igaki-Tamai生物可吸收支架治疗股浅动脉病变的前瞻性单中心非随机化的GAIA-DEB研究，20例股浅动脉原位病变(平均长度43.6 mm，平均管腔狭窄率89.7%)接受药物涂层球囊治疗后平均管腔狭窄率为24%，植入Igaki-Tamai生物可吸收支架后降为3.5%，多普勒超声随访12个月，再狭窄和靶病变血管重建率分别为57.9%、42.1%。

2 切割球囊和双导丝球囊

1991年，美国Barath等[29]首次正式报道切割球囊技术(在非顺应性直径2 mm球囊四周纵向排列4个可伸缩的显微外科刀片)，术后短期组织学显示切割球囊扩张病变后引起的血管壁损伤弱于普通球囊，术后14天切割球囊组血管壁表面内皮化已基本完成，且未发现炎症细胞浸润和内膜细胞增生，普通球囊组细胞增生面积为8.7%。这个先切后低压扩张的技术与单纯无序扩张的普通球囊相比，有减少血管壁损伤和反应性平滑肌细胞增生等优点[30]，也有引起血管破裂的风险[31]。

1993年，Yazdanfar等[32]首次应用普通球囊扩张平行预置于球囊和靶病变之间的单根导引导丝技术，成功治疗3例普通球囊扩张失败的重度冠状动脉钙化病变患者。Khurana等[33]的组织学研究表明，与切割球囊相似，双导丝球囊对血管壁的损伤仅限于切痕处，纵向聚力切割的导引导丝球囊和普通球囊成功扩张病变时所需的最低扩张压分别为4.3 atm和6.7 atm(P=0.005)。双导丝球囊通过球囊挤压导丝进而局部聚力扩张斑块组织，可减少血管壁损伤。

2013年，Poncyljusz等[34]报道切割球囊和普通球囊治疗股浅动脉短段(≤5 cm)原发病变的随机对照研究，术后12个月再狭窄率经意向性治疗分析分别为13%和30%(P=0.117)，经实际治疗分析(排除2组使用补救性支架的患者)分别为13%和36%(P=0.049)，术后12个月踝肱比经意向性治疗分析分别为0.82±0.12和0.77±0.11(P=0.039)。此外，切割球囊对股动脉分叉处病变[35]和膝下动脉分叉处病变[36]也取得不错的治疗效果。但切割球囊费用较高，一般不用作PAD的首次治疗。

2018年，Baumhäkel等[37]报道双导丝球囊联合药物涂层球囊治疗29例(32处)股腘动脉病变的单中心研究，Rutherford分级2～6级，病变长度(60.34±59.67)mm，狭窄率(81.59±12.11)%，技术成功率90.6%，补救性支架植入率9.4%，随访12个月，踝肱比明显改善(0.87±0.24 vs.1.04±0.18，P<0.01)，Rutherford分级改善率92.3%，临床驱动的靶病变血运重建率和截肢率均为0。此外，Shammas等[38]的一项双导丝球囊联合Lutonix药物涂层球囊治疗股腘动脉原发病变或再狭窄病变(平均病变长度75.1 mm)的临床研究表明，术后6个月靶病变血运重建率、靶血管血运重建率、不良事件发生率均为0。由此可见，双导丝球囊联合药物涂层球囊治疗股腘动脉病变具有较好的安全性和有效性，但上述研究并非随机对照研究，且病变长度较短，中远期效果有待进一步观察。

3 巧克力球囊和巧克力药物涂层球囊

2011年，美国食品和药物监督管理局(FDA)批准TriReme Medical Inc公司的Chocolate(巧克力)球囊可用于治疗PAD。巧克力球囊是采用镍钛诺约束半顺应性球囊塑成枕状和凹槽状的特殊球囊，在低压下可均匀、快速地扩张血管壁，有减轻血管壁损伤，减少夹层形成和补救性支架植入的优点。巧克力药物涂层球囊是在巧克力球囊表面浸涂抗增殖药物和赋形剂的药物涂层球囊。2017年，Cremers等[39]报道一项组织学研究，采用2种不同剂量巧克力紫杉醇药物涂层球囊(3 μg/mm2，2×6 μg/mm2)治疗猪冠状动脉病变，30天后最大内膜厚度[(0.46±0.06)mm、(0.44±0.30)mm]明显低于普通球囊[(1.12±0.36)mm，P<0.05]，认为其可有效地抑制内膜增生。

2018年，Mustapha等[40]报道巧克力球囊治疗262例(290处)股腘动脉病变的前瞻性多中心研究，病变长度(83.5±59.9)mm，完全闭塞病变占23.1%，中重度钙化病变占63.4%，随访12个月，通畅率64.1%，靶病变血运重建率21.5%，表明巧克力球囊可取得较好的短期治疗效果，且术后限流夹层发生率(0%)和补救性支架植入率(1.6%)较低。同年，Sirignano等[41]报道巧克力球囊联合药物涂层球囊治疗股腘动脉复杂病变，慢性完全闭塞性病变占65.5%，严重钙化病变占27.3%，病变长度>15 cm占21.4%，随访(12.3±5.6)月，初次通畅率和二次通畅率均为98.8%，补救性支架植入率9.5%(8/84)，踝肱比显著改善(0.51 vs.0.92，P<0.001)，证实了其安全性和有效性。2016年，Shishehbor等[42]报道首个巧克力紫杉醇药物涂层球囊治疗79处股腘动脉病变的临床研究，补救性支架使用率为1.4%，随访6个月，通畅率为90%，临床驱动的靶病变血运重建率为1.7%。然而，上述研究并非随机对照研究，其中远期效果仍需进一步观察。对比巧克力紫杉醇药物涂层球囊和药物涂层球囊治疗股腘动脉的临床注册研究(NCT02924857)仍在进行中。

4 冷冻球囊

冷冻球囊即结合球囊扩张和冷冻疗法的技术，球囊扩张时充盈球囊内的液化氧化亚氮汽化，可使球囊表面温度降至-10 ℃，理论上有诱导细胞凋亡(而非细胞死亡)、抑制内膜增生等优势。然而，2015年的一项组织学研究[43]表明，冷冻球囊治疗兔髂外动脉狭窄病变30天后内弹性膜损伤率[(22.8±1.9)% vs.(18.9±1.78)%]、血管狭窄率[(4.23±0.33)% vs.(3.03±0.55)%]、内膜/中膜比(0.95±0.05 vs.0.58±0.06)并不优于普通球囊(P<0.05)。

2012年，Shammas等[44]报道将40例股腘动脉原发病变随机分为普通球囊组[n=20,病变长度(77.9±48.2)mm]和冷冻球囊组[n=20,病变长度(101.9±73)mm]，2组6个月靶病变血运重建率(10.5% vs.15%)和补救性支架植入率(41.7% vs.38.5%)无显著差异。2013年，Shin等[45]报道冷冻球囊治疗股腘动脉支架内再狭窄病变术后发生再狭窄或二次干预时间早于普通球囊(4.09月vs.10.79月，P=0.0001)，但该研究为回顾性研究，且冷冻球囊组平均病变长度大于普通球囊组(191.7 mm vs.140.9 mm，P=0.032)。同年，McCaslin等[46]总结7个随机对照研究，结果显示，尚无足够的证据支持冷冻球囊治疗PAD的疗效优于普通球囊。总之，因冷冻球囊费用较高且疗效不确切，在PAD病变中的应用需进一步探讨。

5 血管内近距离放射治疗球囊

血管内近距离放射治疗主要包括放射性球囊、放射性支架等，在有效的剂量范围内，该技术对受外界刺激后呈活跃增殖状态的血管平滑肌细胞较为敏感。其常用的放射源为γ和β源，β辐射渗透性弱于γ辐射且需置于管腔正中，但β辐射较γ辐射有输送精度高、周边组织损伤小、辐射防护成本低的特点[47]。

2012年，Werner等[48]报道应用放射性液状β188Re球囊(剂量13 Gy，深度2 mm)治疗90例股腘动脉长段支架内再狭窄或闭塞病变，平均病变长度24.6 cm，6个月和12个月初次通畅率分别为95.2%、79.8%，临床症状改善率分别为67.0%、62.2%，短期治疗效果较好。2014年，Andras等[47]报道对8项随机对照研究进行meta分析，结果表明，普通球囊联合血管内近距离放射治疗并不显著改善股腘动脉病变术后的通畅率和再狭窄率。

6 小结

综上所述，不断涌现的特殊球囊技术为下肢动脉粥样硬化性病变的治疗提供了新的策略，巧克力药物涂层球囊、腔内减容联合药物涂层球囊、药物涂层球囊联合生物可吸收支架或许是未来重要的研究方向，中远期效果尚需更多的临床试验进一步探索。值得深思的是，在PAD复杂的现实治疗世界中，我们追求技术进步的同时仍需兼顾“人体-患肢-病变”的整体诊疗思路和标准化的全面综合评价体系。