18F-FDG PET脑显像和多巴胺能神经元突触功能PET脑显像研究帕金森病进展

宋天彬，卢 洁,2,3*

(1.首都医科大学宣武医院核医学科，2.放射科，北京 100053；3.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室，北京 100053)

帕金森病(Parkinson disease， PD)在常见神经退行性疾病中居于次位，其确切病因尚未明确，疾病进程可能开始于肠道或嗅球，通过迷走神经背侧运动核扩散至脑干，随后到达多巴胺能神经元存在的中脑黑质致密部[1]。多巴胺能神经元向纹状体提供多巴胺，其退化导致机体出现运动迟缓、肌肉僵硬及静止性震颤等运动功能障碍症状，上述症状统称为帕金森综合征。PD是导致帕金森综合征最常见的原因，后者也是多种神经退行性疾病的早期征兆，包括多系统萎缩症(multiple system atrophy， MSA)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy， PSP)和皮质基底核变性(corticobasal degeneration， CBD)。早期诊断PD对管理、干预患者及新药、新疗法的临床试验均较重要[2]。PET可在活体水平检测特定靶向示踪剂的摄取分布和活性情况，在一定程度上代替组织病理学检查，对于早期诊断、鉴别和评价脑疾病具有独特优势[3]，主要方法有18F-FDG PET脑显像和多巴胺能神经元突触功能PET脑显像[4]。本文就PET显像诊断及评价PD研究现状和进展进行综述。

1 18F-FDG PET脑显像

18F-FDG PET脑显像能在细胞水平定量测定葡萄糖代谢。脑葡萄糖代谢与神经元活性和完整性相关。18F-FDG摄取随突触活动增加而增加，随着神经功能障碍加剧而减少[5]。在PD和其他神经退行性疾病中，18F-FDG PET脑显像反映的葡萄糖代谢变化往往先于脑解剖结构成像所示脑结构改变，故其对于早期诊断PD优势明显[6]。

1.1 PD相关代谢网络模式(PD related pattern，PDRP) PDRP是指PD患者苍白球、壳核、丘脑、小脑、脑桥和感觉运动皮层葡萄糖代谢较正常人增加，而双侧额叶和枕叶下部区域葡萄糖代谢减低，其显著程度与运动功能障碍症状持续时间呈正相关，与纹状体壳核后部突触前多巴胺能摄取呈负相关[7-8]。研究[9]发现，PDRP与震颤症状无明显相关，提示运动迟缓/僵直与震颤病理起源不同，震颤相关代谢模式主要表现为小脑和初级运动皮质葡萄糖代谢增加。

1.2 PD前驱期18F-FDG PET PDRP 特发性快速眼动睡眠行为障碍(rapid-eye-movement sleep behavior disorder， RBD)是PD前驱期主要临床表现，患者在快速眼动睡眠阶段无法抑制肌肉张力，导致睡眠中出现运动症状。纵向研究[10-11]表明，超过80%的特发性RBD患者在随访期间出现PD、路易体痴呆(Dementia patients with Lewy body， DLB)，少数则发展为MSA；长期临床随访资料表明，具有明显PDRP特征的特发性RBD患者更易向PD/DLB转变；相反，2～4年后发展为MSA的特发性RBD患者前期无明显PDRP。18F-FDG PET脑显像是否出现特征性PDRP对预测特发性RBD的发生发展具有重要价值。

1.3 PD疾病认知相关18F-FDG PET PDRP PD晚期可进一步发展为痴呆症，对此类患者应针对性地进行早期干预。18F-FDG PET脑显像揭示了非痴呆PD患者中认知功能下降相关的葡萄糖代谢模式(PD cognition related pattern， PDCP)，其特征为额叶和顶叶皮层区域葡萄糖代谢减低，而小脑齿状核代谢升高。轻度认知障碍PD患者PDCP表达显著高于无认知功能障碍PD患者。此外，研究[12]发现PDCP表达与记忆功能相关，但与运动症状评分无关。18F-FDG PET脑显像研究[13-15]显示，PD患者顶叶和枕叶皮层区域葡萄糖代谢进行性降低，标志着从认知正常向痴呆症的转变，上述部位低代谢表现早于萎缩，且与PD患者认知功能下降有关。

1.418F-FDG PET鉴别诊断不同脑代谢模式 与建立PDRP相似，也可建立MSA、PSP和CBD疾病的特征性相关脑代谢模式，从而定量分析不同神经退行性疾病的PET葡萄糖代谢图像，用于预测和鉴别诊断。需要注意的是，MSA、PSP、CBD间脑代谢模式可能存在重叠，统计模型通过结合相关代谢模式得分并进行程序性评判，可以帮助临床鉴别诊断。常用鉴别诊断流程为先利用PDRP区分PD与非PD，再以相关特征代谢模式鉴别MSA与PSP。研究[16]表明，根据PDRP代谢模式鉴别PD与非PD的灵敏度和特异度分别为83%和94%，MSA分别为79%和90%，PSP分别为100%和94%。MSA、PSP及CBD患者18F-FDG PET脑显像均存在特征性代谢模式，在MSA为壳核和小脑代谢减低，PSP则为前额叶皮质、前额眼动区、尾状核、内侧丘脑和上脑干代谢减低，CBD是一侧大脑皮层、基底核及对侧小脑代谢减低[14]。Hellwig等[15]以视觉评估诊断不明确的PD患者的18F-FDG PET图像，并对患者随访1年，结果显示18F-FDG PET脑显像对于鉴别PD与非PD的灵敏度为86%、特异度为91%，诊断MSA的灵敏度为77%、特异度为97%，诊断PSP的灵敏度为74%、特异度为95%，诊断CBD的灵敏度为75%、特异度为92%。

2 多巴胺能神经元突触功能PET脑显像

中枢神经系统多巴胺能神经元主要分布于下丘脑、黑质及腹侧被盖区。PD主要病变通路是黑质纹状体通路，检测该通路多巴胺能神经元对于PD诊断和评价尤为重要。多巴胺能神经元突触功能PET脑显像分为突触前膜功能显像和突触后膜功能显像，前者主要包括以多巴胺转运体(dopamine transporter， DAT)为靶向的分子探针显像和以Ⅱ型囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter， VMAT2)为靶向的分子探针显像，突触后膜功能显像主要是突触后膜受体显像[17]。多巴胺能神经元突触功能PET脑显像直接反映多巴胺能神经元活性和浓度的综合情况，与多巴胺能神经元数量相关，但并非呈严格对应关系[18]。

2.1 多巴氨代谢显像18F-多巴氨(18F-DOPA) PET显像最早用于评估黑质部位神经细胞合成多巴胺的能力。18F-DOPA与左旋多巴放射性标记衍生物类似，入脑后与突触前芳香氨基酸脱羧酶结合，反映突触前神经元的多巴胺合成能力。壳核、尾状核18F-DOPA摄取值与PD患者强直、运动迟缓、步态运动评分存在负相关，但与震颤严重程度并无明显相关[19]；而PD患者纹状体中壳核、尾状核18F-DOPA摄取情况与PD病程及H-Y分期呈负相关[20]。18F-DOPA PET显像可为评价PD病情进展及疗效提供有效指标。

2.2 DAT靶向示踪剂 DAT是多巴胺能神经末梢突触前膜的单胺类特异转运蛋白，多系以可卡因为结构基础的托烷类化合物。目前已对数十种DAT靶向示踪剂进行了人体显像或临床应用研究，其中18F-N-(3-氟丙基)-2β-甲酯基-3β-(4′-碘苯基)去甲基托烷 (18F-FP-CIT)应用范围较广；尽管不同DAT示踪剂之间动力学性质、靶向亲和性及选择性不同，但均能反映突触前多巴胺能神经元活性[21-22]。研究[23]发现PD患者纹状体内DAT显像摄取低于正常对照者。PD患者纹状体DAT显像摄取降低与帕金森评估量表Ⅲ(unified Parkinson disease rating scale Ⅲ， UPDRS Ⅲ)的运动评分、H-Y分期有关，也与临床症状进行性加重相关[24]。与无认知功能受损患者相比，伴有轻度认知功能受损PD患者的纹状体亚区DAT显像摄取减低更为严重，提示DAT结合力降低和认知功能受损有关。DAT结合情况与注意力/工作记忆、额叶/执行和视觉空间功能均直接相关[25]。11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷(11C-CFT)PET靶向显像对评估PD患者早期基底核区多巴胺转运蛋白异常变化更为直接和灵敏[26]。研究[26]发现，早期PD患者双侧壳核11C-CFT摄取呈明显不对称减少，以起病对侧及后部区域减少为著。早期PD患者双侧尾状核、前壳核、后壳核11C-CFT放射性摄取值较正常对照分别降低71%、45%及27%[27]。

2.3 VMAT2示踪剂 VMAT2示踪剂较少受药物调节性变化的影响，纹状体区域大多数VMAT2存在于多巴胺能神经元末端，故VMAT2示踪剂也可用于评估纹状体突触前膜功能，目前采用的示踪剂为11C标记的二氢丁苯那嗪([11C]DTBZ)及其衍生物18F-FP-(+)-DTBZ[28]。PD多巴胺能神经元突触前显像的特征是躯体症状较重侧相对应的大脑纹状体区域放射性摄取下降更明显，且符合放射性摄取从壳核尾侧到头侧逐渐减少的规律。研究[28]发现，轻度PD患者尾状核VMAT2摄取减少约21.50%、壳核减少约58.20%，中度PD患者尾状核VMAT2减少约60.75%、壳核减少约79.49%，而重度PD患者尾状核减少约63.94%、壳核减少约83.20%。既往文献[29]报道，早期PD患者尾状核未见18F-FP-(+)-DTBZ摄取水平减低，壳核前部及后部18F-FP-(+)-DTBZ摄取均低于正常对照者，而中晚期PD患者的尾状核、壳核前部及后部18F-FP-(+)-DTBZ摄取均低于正常对照者，且壳核前部及后部18F-FP-(+)-DTBZ摄取程度与UPDRS Ⅲ运动评分、H-Y分期呈负相关。

2.4 多巴胺受体靶向示踪剂 多巴胺受体属于突触后膜上的G蛋白耦联受体。受突触前损伤代偿机制影响，PD患者纹状体突触后神经元在疾病进程中也会发生相应功能改变。多巴胺D2受体靶向示踪剂能较好地评估纹状体突触后神经元改变。目前常用的多巴胺受体靶向PET示踪剂分为亲和性较低的11C-Raclopride示踪剂和亲和性较高的18F-Fallypride示踪剂[30]。低亲和性示踪剂可反映其与内源性多巴胺竞争情况及释放到突触间隙的多巴胺量，用于评估干预后效果；而高亲和性示踪剂则有利于考察纹状体外其他脑区域的D2受体分布和功能情况。PD患者纹状体壳核中的突触后D2受体放射性摄取增加，且幅度高于尾状核[3]。纹状体D2受体靶向放射性摄取情况在PD患者(58例)和正常对照之间无明显差异，而未接受药物治疗的PD患者壳核中D2受体靶向放射性摄取增加[23]。PD患者纹状体多巴胺及岛叶D2受体放射性摄取减少是其轻度认知障碍的发生基础，提示多巴胺能促进大脑认知功能改善[31]。

3 其他示踪剂

用于PD脑显像的PET示踪剂还包括Tau蛋白示踪剂及胆碱能示踪剂等。认知障碍是PD最常见、最重要的非运动功能障碍之一，严重影响患者的生活能力和生活质量[32]，其机制尚不明确，但已知Tau蛋白在脑内聚集可导致认知功能损伤。目前针对Tau蛋白PET显像的靶向示踪剂主要有芳基喹啉衍生物THK系列示踪剂及吡啶并吲哚衍生物18F-AV1451。研究[33]发现PD伴认知功能障碍患者脑内AV1451沉积高于健康对照者，而PD不伴认知功能障碍患者脑内AV1451沉积与健康对照无明显差异，提示Tau蛋白沉积与认知损害相关。Tau蛋白PET显像可以较好地无创评估活体神经退行性变，有助于提高临床对PD认知障碍机制的探究能力。认知功能障碍与胆碱能神经元发生损害后突触减少有关[34]，但目前利用靶向PET分子探针对PD伴痴呆患者脑内乙酰胆碱受体显像研究尚少，需进一步完善。

4 小结与展望

目前PET分子成像技术已成为临床诊断和评价PD的重要工具。多分子靶向PET分子影像学技术可帮助临床全面观察PD患者脑内葡萄糖代谢和神经突触功能变化。靶向PET分子成像技术能定量评价PD患者神经突触功能，有助于筛选靶向治疗药物、制定个体化治疗方案并评价疗效。一体化PET/MR设备可同步获得PD相关神经解剖学和病理生理过程的最全面的多模态分子影像学信息，使PET多靶向分子影像学成像与MRI结构、功能多模态成像在相同时间和空间上很好地结合，这种多靶向PET成像与多模态MR成像的联合将有助于进一步理解PD的神经病理学机制，从而进一步提高临床早期诊断PD的准确性。