强迫症物理治疗进展☆

王凯风 范青 宋立升○☆

强迫症是以侵入性、破坏性的强迫思维和强迫行为为主要临床症状的精神障碍。在世界范围内，其终身患病率为0.8%～3.0%[1]。目前强迫症的治疗，一线药物为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），一线心理治疗为以暴露反应预防（exposure and response prevention，ERP）为主的认知行为疗法，且两者联合优于单用药物治疗[2]。但遗憾的是，以上干预方法对40%～60%的强迫症患者无效[3]。可见，常规治疗方法有其局限性，尤其对难治性强迫症疗效不佳。因此，物理疗法在强迫症的治疗中逐渐得以发展。物理治疗方法主要有经颅磁刺激、经颅直流电刺激、脑深部电刺激和无抽搐电休克疗法等，本文就这4种物理治疗方法在强迫症中的研究和应用进展进行综述。

1 重复经颅磁刺激

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation， TMS）是近些年发展出的一种无创、安全性好的神经调控技术。其作用原理是通电线圈快速变化的电流产生变化的磁场，作用于特定脑区，使其产生微弱电流，从而改变相关脑区的神经生理活动。重复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）采用固定的频率重复发送脉冲，是TMS的经典模式，多用于治疗中。低频rTMS（≤1 Hz；LF-rTMS）对大脑皮层起抑制作用，高频rTMS（≥5 Hz；HF-rTMS）对大脑皮层起兴奋作用。rTMS具有良好的耐受性，不良反应主要包括一过性头痛、听力变化等，一般可自行缓解，极少数会诱发癫痫。自从GREENBERG等[4]第一次用rTMS治疗强迫症以来，探索rTMS治疗强迫症的研究越来越多。

BERLIM等[5]对rTMS治疗强迫症的研究进行meta分析，纳入1995年至2012年的10个随机对照研究，共282例被试，结果发现rTMS治疗强迫症有效，真、伪刺激组的应答率分别为35%和13%，在治疗方案上，推荐频率为低频，推荐靶点为辅助运动区 （supplementary motor area，SMA）和眶额回（orbit frontal cortex，OFC），不推荐背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。 SINGH 等[6]对SMA和OFC哪个干预靶点效果更好的问题进行研究，结果发现两个脑区在治疗效果方面并无显著差异。辅助运动前区（pre-supplementary motor area，pre-SMA）是辅助运动区的一部分，作为更精细的刺激靶点，近年来逐渐引起了学者们的兴趣。MANTOVANI等[7]首次选取pre-SMA作为靶点进行LF-rTMS干预强迫症的研究，发现在干预4周后，真、伪刺激组的耶鲁—布朗强迫症状量表（Yale-Brown obsessive-compulsive scale，Y-BOCS）减分率分别为 25%和12%，而在干预8周后，真刺激组的减分率上升到40%以上，表明pre-SMA可能是一个有效的干预靶点。但ARUMUGHAM等[8]的研究却得出相反结果，该研究同样使用LF-rTMS干预强迫症患者双侧pre-SMA，真、伪刺激组各20例患者，干预3周后，两组Y-BOCS评分并无显著降低。

除了寻找更优的干预脑区外，rTMS刺激模式也是一个探索的方向。近些年来，在经典的rTMS基础上发展出爆发式刺激（theta-burst stimulation，TBS）。 rTMS模式是单个脉冲的重复，而TBS模式是脉冲串的重复。TBS又分为连续性 TBS（continuous theta burst stimulation，cTBS）和间歇性 TBS（intermittent theta burst stimulation，iTBS），其对大脑皮层分别起抑制和兴奋的作用。TBS相较常规rTMS具有刺激强度更低、刺激时间更短、治疗效果更好的优点[9]，完成一次cTBS治疗仅需48 s，如果能够应用于临床，将极大提高治疗效率，由此可见这一技术具有巨大的研究价值。但目前使用TBS治疗强迫症的研究十分缺乏，一项个案研究[10]对1例强迫症患者的DLPFC给予cTBS刺激，在10次治疗后，患者强迫症状显著减少，Y-BOCS评分从19分下降至8分。但个案研究循证级别较低，不具有说服力，所以急需开展设计更加完善的TBS干预强迫症研究。

同样，rTMS治疗强迫症的疗程也尚未有统一标准，目前研究多采用2～6周的干预时长。MANTOVANI等[11]的研究疗程为2周共10次，临床应答率为42%；GOMES等[12]的研究疗程为4周共20次，临床应答率为67%；最近的研究干预6周共25次，临床应答率为80%[3]。三项研究都使用1 Hz的低频rTMS，每次治疗时间20 min，干预靶点都是双侧SMA。这提示疗程越长，临床效果可能越好。

显然，使用rTMS干预强迫症的研究还存在很多不足，如参数尚未统一，对象只是针对难治性强迫症患者，相关研究也多是小样本研究。但rTMS作为干预强迫症的新兴手段，其发展十分迅速。值得一提的是，2018年8月17日，TMS获得美国食品和药物监督管理局（FDA）的批准，允许用于强迫症的治疗。

2 经颅直流电刺激

经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和重复经颅磁刺激一样，都是非侵入性的经颅刺激技术，不同的是tDCS直接输出恒定、微弱的电流进而调节神经活动。tDCS有阴、阳两个电极，阴极对脑区起抑制作用，阳极对脑区起兴奋作用。在治疗过程中，需要将一个电极放置在靶点脑区，另一个电极放置在对侧头部或颈部。tDCS不会引起动作电位，具有良好的安全性，常见不良反应是治疗过程中轻微刺痛感，偶见头痛、恶心等，但一般可自行缓解[13]。目前使用tDCS治疗强迫症还处于初级探索阶段，这方面的研究十分缺乏，且现有的研究质量不高。

2018年发表的系统综述[14]回顾了使用tDCS治疗强迫症的12项研究，其中有8项案例研究，3项开放式研究，1项真刺激条件下的随机对照研究，共72例强迫症患者，结果表明使用tDCS治疗强迫症可能有效。电极刺激靶点主要是DLPFC、OFC、SMA或pre-SMA，在治疗参数方面，电流强度多采用2 mA，治疗次数10～20次，每次的治疗时间20～30 min，频率1天1次或1天2次，总之尚未有统一标准[14]。

近期，GOWDA等[15]实施了第一个tDCS干预强迫症的RCT研究。该研究共招募25例难治性强迫症患者，真刺激组12例，伪刺激组13例。阳极置于左侧pre-SMA，阴极置于右眶上区域，每次干预20 min，每天2次，共5 d。结果发现，真刺激组中Y-BOCS减分率≥35%的被试有4例，而伪刺激组中为0例[15]。该结果表明tDCS干预难治性强迫症可能有效。

目前来说，tDCS干预强迫症的研究多是案例研究和开放式研究，仅有一项小样本的伪刺激对照RCT研究，不能排除个体差异和安慰剂效应对研究结果的影响，所以需要大样本、多中心的RCT研究对疗效做进一步确认，对治疗的最优参数做进一步探索。

3 脑深部电刺激

不同于rTMS和tDCS，脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）是一种侵入性的神经调控技术，需要通过外科手术，将毫米粗细的电极植入到指定的深部脑区，利用电极发出的微弱、持续电脉冲，对神经核团或神经组织起到调节作用。DBS具有可调控性，可通过外部设备不断调整刺激参数，以达到最佳的治疗效果，如果发生严重不良反应，也可以摘除设备。虽然DBS治疗精神障碍的机制还不清楚，但这并不影响它在临床上应用。在2009年，美国FDA批准使用DBS治疗难治性强迫症。

NUTTIN等[16]报告了第一个用DBS治疗精神障碍的研究，被试为4例难治性强迫症患者，电极植入内囊前肢，治疗结束后，有3例患者的临床症状得到显著改善。从此，使用DBS治疗难治性强迫症的研究越来越多。其中，具有里程碑意义的是GREENBERG等[17]实施的多中心研究，该研究入组26例难治性强迫症患者，选取的刺激靶点为腹侧内囊/腹侧纹状体，在最后一次随访时（术后24～36月）有16例患者Y-BOCS减分率达到35%以上。2015年发表的meta分析[18]进一步证实了DBS干预难治性强迫症的有效性，该meta分析共纳入31项研究，涉及116例被试，患者Y-BOCS的整体减分率为45.1%，治疗的整体应答率达到60%，证明DBS对难治性强迫症是有效的治疗方法[18]。对于DBS来说，干预靶点的选择无疑非常关键。上述meta分析中，有83例患者的干预靶点为纹状体区域 （内囊前肢、腹侧内囊/腹侧纹状体、伏膈核、腹侧尾状核），27例患者的干预靶点为丘脑底核，6例患者的干预靶点为丘脑下脚，没有发现不同靶点在疗效上存在显著差异[18]。

虽然DBS的有效性和安全性逐渐得到医学界认可，但它作为一种侵入性的技术，需要在颅骨上打开骨孔并穿刺大脑，存在颅内出血和感染等风险。治疗阶段常见的不良反应有头痛、躁狂、焦虑和抑郁等，在调整治疗参数后，一般都会很快消失。另外，2017年发表在cell杂志上的一项研究成果引起大家瞩目，即不需要做手术的非侵入性脑深部刺激技术，它一方面能刺激深部脑区，一方面又不会像rTMS干扰靶点外的神经组织[19]。但目前这项技术还处于动物实验阶段，离临床应用还有一段距离，不过其未来的发展前景值得期待。

4 无抽搐电休克疗法

MECT最常用于治疗抑郁症和精神分裂症，也可用于治疗难治性强迫症。

FONTENELLE等[20]对使用ECT治疗强迫症的研究进行系统综述，共筛选出50篇文献，包括279例强迫症患者，分析后发现60%患者对ECT有积极反应，但由于大部分是个案研究，且缺少随机对照研究，所以并不能据此认为ECT对强迫症有确切的疗效。

近期，AGRAWAL等[21]报告了 1例只对MECT有反应的强迫症治疗案例，该患者为18岁男性，病程6年，入院时Y-BOCS评分35分，在经过充分的药物治疗之后，症状无改善，且由于病理性迟缓，无法进行心理治疗。而在经过8次MECT治疗后，Y-BOCS评分降至12分。暂停MECT 5 d后，该患者的Y-BOCS评分又恢复到35分。继续实施MECT治疗，Y-BOCS的评分在第2、4、6次分别下降到 16分、6分、6分。由于其他原因，MECT治疗暂停1周后，其Y-BOCS评分重新恢复到35分。在这个案例中，MECT显示了有力的干预效果。所以，尽管使用MECT治疗强迫症有效的证据尚不充足，但对于难治性强迫症，仍不失为一个选择。

5 小结

本文对强迫症4种物理疗法的研究和应用现状进行梳理。除以上物理疗法外，也有研究者探索使用迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）干预强迫症[22]，但因相关研究非常有限，本文未展开论述。总的来看，上述物理疗法都只是针对难治性强迫症患者，而非一线的强迫症治疗方法。相关研究也大多为案例报道及开放性试验，缺乏高质量的随机双盲对照试验，因此尚不能得出明确的疗效结论。相比较而言，rTMS实证基础更加坚实，尤其是作为一种无创、非侵入性干预技术，近年来发展很快，前景很让人期待。目前关于强迫症物理疗法的研究和应用还处于初级阶段，很多问题尚待解决。未来应开展大样本、多中心随机对照研究继续验证这些疗法的有效性安全性，并探讨其背后的作用机制，此外还需更精细化的研究以寻找最优治疗参数。

无抽搐电休克疗法（modified electric convulsive therapy，MECT）又称改良电休克疗法，治疗前先注射肌肉松弛剂和麻醉剂，然后通过给大脑施加短暂、适量的电流，引起大脑皮层神经细胞广泛放电，从而改变大脑活动，发挥治疗作用。改良后的电休克疗法避免了传统电休克疗法中因抽搐造成骨折的风险，是一种快速、安全、有效的治疗方法，是目前国内外精神科最常用的物理治疗手段之一。