利奈唑胺致血小板减少症研究进展

窦林杰， 韩欣妍， 董海燕

在利奈唑胺致血小板减少症的研究文献中，其发生的判定标准多以用药前血小板计数正常（＞100×109/L）而用药后血小板计数＜100×109/ L，或用药前血小板计数＜100×109/L而用药后血小板计数低于用药前血小板基线值的75%作为血小板减少症判定标准[3-4]。另外，也有以血小板计数较基线下降≥30%[5-7]或减少≥100×109/L[5-6]作为判定标准。由于利奈唑胺致血小板减少症的判定标准不同，且各项研究的纳入标准与排除标准差异大，导致血小板减少症的发生率研究结果差异很大（2.4%～78.6%）[4,8]。

在临床实际中，药物诱导的血小板减少症（drug induced thrombocytopenia， DIT）常常被忽略或低估，结果造成临床用药时往往对DIT发生风险预测不足，导致患者发生出血危险以及由于被迫停药带来的治疗风险，这些问题在治疗重症患者多重耐药菌感染中日益突出，特别是利奈唑胺使用时更是如此。鉴于此，本文就利奈唑胺致血小板减少症发生的相关文献进行简要综述，为临床减小利奈唑胺治疗风险，提高药物疗效，优化治疗方案提供参考。

1 利奈唑胺致血小板减少症的危险因素分析

1.1 体内药物暴露

目前，尽管国内外学者针对利奈唑胺致血小板减少症的危险因素研究结果多数仍然存在较大的差异，但均认为体内利奈唑胺药物暴露与血小板减少症的发生存在相关性。Cattaneo等[9]研究发现9例发生利奈唑胺相关血液学毒性（包括利奈唑胺致血小板减少症、贫血及白细胞减少症）的患者与未发生利奈唑胺相关血液毒性患者相比，在治疗的第1周内具有较高的利奈唑胺谷浓度（Cmin）值[（9.0±6.4） mg/L比（4.9±3.7）mg/L，P＜0.01]。Tsuji等[10]使用一室贝叶斯模型（n=20）研究了利奈唑胺药时曲线下面积（AUC0-24）与血小板减少症的关系，结果表明随着患者利奈唑胺体内AUC0-24的增加，血小板计数下降（r=0.593，P＜0.01）。也有研究评估了利奈唑胺Cmin对血小板减少症发生的影响。当患者体内利奈唑胺Cmin＞7.5 mg/L时发生血小板减少的概率显著增加[11]。而Hiraki等[12]在评估利奈唑胺体内暴露与血小板计数之间相关性研究结果表明，当利奈唑胺Cmin＞22.1 mg/L时，血小板减少症的发生风险达到50%。因此，利奈唑胺体内浓度过高可增大血小板减少症的发生风险。

1.2 肾功能状态

虽然利奈唑胺主要经非肾脏途径清除（65%），但仍有部分经肾脏清除（35%），肾功能不全患者可能会出现利奈唑胺血药浓度升高，进而增加血小板减少症发生的概率。越来越多的临床研究表明，肾功能状态与利奈唑胺致血小板减少症的发生也存在相关性[5，8，13-16]。陈璋璋等[17]研究表明，用药前肌酐清除率＜50 mL/min的患者出现血小板减少症的风险是肾功能正常患者的6.75倍，且肾功能不全的程度不仅与是否发生血小板减少症相关，还与血小板减少症发生的严重程度相关。与之类似，Hanai等[7]发现肌酐清除率＜60 mL/min的患者以及进行血液透析的患者是发生利奈唑胺致血小板减少症的高风险人群。而Hirano等[18]发现，在肌酐清除率＜30 mL/min的患者中利奈唑胺致血小板减少症的发生率（60%）显著高于肌酐清除率超过60 mL/min的患者（26.4%）。上述结果表明，患者肾功能不全也是利奈唑胺致血小板减少症的危险因素之一。

然而，与上述研究结果[5，8，13-16]相矛盾，Hiraki等[19]通过群体药动学估算利奈唑胺清除率，然后评估利奈唑胺清除率与血小板计数之间的关系，结果发现利奈唑胺总清除率与血小板计数呈较弱的相关性（r2=0.31，n=31）。Niwa等[20]则在一项42例患者回顾性研究分析中发现，患者基础肌酐清除率（＜30 mL/min）对利奈唑胺致血小板减少症无影响。上述相互矛盾结果的出现可能与纳入的研究人群不同及仅限于对患者病理生理表象的分析有关。

1.3 肝功能状态

除肾功能不全可能影响利奈唑胺致血小板减少症的发生外，肝功能障碍也可能通过减少药物的代谢和清除而影响利奈唑胺致血小板减少症的发生[21]。在一项52例的肝硬化患者群体中，研究人员发现利奈唑胺致血小板减少症（血小板计数≤50×109/ L且减少≤25%基线值）的累积发生率达51.9%（27/52）[22]。Sasaki等[23]通过群体药动学分析表明严重肝硬化（Child-Pugh C级）显著影响利奈唑胺的体内药动学，导致其清除率显著下降（约降低50%），利奈唑胺体内浓度上升更易发生DIT。Zhang等[24]的研究也表明，肝功能受损患者在第14天的DIT发生率明显高于肝功能正常组（57.1%对12.5%，P＜0.001），这可能与肝功能受损情况下，药物在体内的蓄积有关。

除上述因素外，还有研究显示，利奈唑胺治疗的持续时间[6,18,25-26]为DIT的相关危险因素，如应用利奈唑胺＞14 d的患者发生DIT的风险会增加4倍[17]，另有研究表明利奈唑胺疗程≥7 d可能是相关DIT发生的危险因素[22]。另一方面，体重较低[27-28]、基础血小板值较低[22,27-29]、急性生理与慢性健康（APACHE II）评分较高[27]、同时使用卡泊芬净和左氧氟沙星[28]、高龄（≥65岁）[30]等因素在不同的研究中可能是发生利奈唑胺致血小板减少症的危险因素。造成这些研究结果差异可能是由于纳入患者的人群及其生理病理状态存在差异。

2 利奈唑胺致血小板减少症的发生机制

与上述利奈唑胺致血小板减少症发生危险因素研究不同，迄今利奈唑胺致血小板减少症发生机制的研究很少，多为个案报道且结论不一，主要集中在骨髓抑制、氧化应激、促进肌球蛋白磷酸化及免疫介导等方面。

关于骨髓抑制的说法主要见个案报道，Ballesteros等[31]在1例使用利奈唑胺患者的血涂片中发现该患者造血障碍，表明该药可能会产生骨髓抑制。另有研究发现在利奈唑胺治疗期间发生红细胞发育不全[32]、可逆性铁粒幼细胞性贫血[33]、外周血血小板计数减少并在血小板计数最低时异常的成红细胞形态和丰富的环形铁粒幼细胞[34]，及可逆性单纯红细胞再生障碍[35]。上述早期的个例报道均表明，DIT的发生可能与骨髓抑制有关。然而，近年来，越来越多的学者对此提出质疑。Wang等[36]评估了利奈唑胺治疗后血样中活性氧、丙二醛和胆固醇水平以及抗氧化酶的活性，发现与正常血小板计数组相比，血小板减少组患者血清中活性氧和丙二醛水平明显升高，超氧化物歧化酶和过氧化氢酶水平降低。利奈唑胺致血小板减少症中氧化应激标志物升高，表明氧化损伤可能是其潜在的机制。另一方面，Tajima等[37]则在一项动物实验中发现利奈唑胺作用的成熟巨核细胞中肌球蛋白轻链2（myosin light chain 2， MLC2）的磷酸化水平升高，而MLC2具有调节血小板释放的功能，因此利奈唑胺可能通过促进MLC2磷酸化从而抑制成熟巨核细胞释放血小板而诱导血小板减少症的发生。除上述个例报道和动物研究之外，Tsuji等[38]采用二室模型描述了利奈唑胺致血小板减少症的发生机制，发现抑制血小板生成引起血小板计数下降的估计混合物模型分数为0.97，刺激血小板清除引起的分数为0.03，由此利奈唑胺致血小板减少症可能的机制为血小板生成被抑制。

尽管上述研究表明利奈唑胺可能抑制血小板生成，但是也有研究者通过个例报道推测利奈唑胺通过免疫抑制导致血小板减少症发生。Bernstein等[39]通过对1例使用利奈唑胺并发生相关血小板减少症的患者进行骨髓活检，检出充足的、正常的巨核细胞，表明利奈唑胺致血小板减少症的发生与骨髓抑制/血小板生成无关。而该患者在给予免疫球蛋白治疗后，血小板计数下降速度减缓，提示其为免疫介导的DIT。另外， Pascoalinho等[40]对2例使用利奈唑胺患者血清进行药物诱导的抗体测试时，鉴定出针对血小板膜糖蛋白Ib/IX、IIb/IIIa的特异性抗体，由此推测利奈唑胺致血小板减少症的发生可能与免疫抑制相关。

综上所述，有关利奈唑胺致血小板减少症的发生可能存在多种机制，如：①利奈唑胺通过骨髓抑制，影响巨核细胞的增殖、分化，抑制血小板生成；②利奈唑胺通过影响细胞内活性氧水平，细胞产生氧化应激，导致细胞损伤，血小板生成减少；③利奈唑胺通过影响MLC2的磷酸化水平，控制血小板的释放，导致血小板生成减少；④利奈唑胺通过免疫介导反应增加了血小板清除。在临床使用过程中，利奈唑胺致血小板减少症是不同情况下由不同机制引起，还是多种机制并存仍有待进一步研究。

3 利奈唑胺致血小板减少症的防治措施

首先，在接受利奈唑胺治疗的患者中，可参考文献资料，依据不同患者发生利奈唑胺致血小板减少症的风险因素密切关注，并监测血小板计数，以尽量减少利奈唑胺致血小板减少症的发生[7, 13, 24-25, 27, 41]。

其次，依据利奈唑胺体内浓度监测结果结合患者生理病理特点对患者利奈唑胺使用方案进行调整以预防DIT发生，并达到理想疗效[42]。如，Pea等[43]研究发现在接受利奈唑胺治疗并进行治疗药物监测的患者中，Cmin维持在 2～7 mg/L或AUC0-24维持在160～300 mg·h/L可以提高临床疗效且安全性相对较高；本课题组前期研究结果[27]也表明维持Cmin在2～6.3 mg/L对于重症患者既可达到治疗有效又可降低相关利奈唑胺致血小板减少症发生，因此治疗药物监测可作为一种有效手段以降低利奈唑胺致血小板减少症的发 生。

最后，由于利奈唑胺致血小板减少症为可逆性不良反应，当患者发生此种不良反应时可通过及时停药来应对，必要时可输注血小板。另外，在药物使用期间，应避免与诱导骨髓抑制的其他药物（如抗肿瘤药、免疫抑制剂）等合用，且密切监视血常规。

利奈唑胺致血小板减少症发病率高，而临床中应用利奈唑胺的患者往往是多重耐药革兰阳性菌感染且病情复杂多变者；另一方面，现有利奈唑胺研究报道结果存在较大差异。因此，在临床抗感染治疗中，有关利奈唑胺致血小板减少症发生危险因素的文献研究结果对利奈唑胺致血小板减少症发生风险预测与防范的参考价值有限。因此，要实现利奈唑胺致血小板减少症发生风险的良好预测，需要考虑患者病理生理影响因素以及其对利奈唑胺致血小板减少症发生机制的影响，明确之间的关联性，为实现真正意义上的利奈唑胺治疗风险防范与策略优化提供参考。