常见精神障碍前瞻性记忆损伤神经机制的研究进展☆

沈拾亦 单炎炎 陈骏浩黄慧 贾艳滨 ○☆

认知功能障碍是影响精神障碍患者康复的关键因素，但其生物学机制仍不明确。目前对于精神障碍认知功能损伤的研究主要集中在记忆力、注意力、执行功能、社会认知等领域。近年研究发现前瞻性记忆（prospective memory,PM）是影响患者认知功能的关键[1]，这逐渐成为新的研究热点。PM是指对将来某一时刻实施目的行为的记忆，主要包括两种类型：基于事件的前瞻性记忆（event-based prospective memory,EBPM），指当特定事件出现时执行意图行为的记忆；基于时间的前瞻性记忆（time-based prospective memory,TBPM），指在特定时间或延迟一段时间后，执行意图行为的记忆。PM过程一共有4个阶段：意向形成、保持、激活和执行[2]。PM兼具回溯性和前瞻性记忆成分，用以让个体在适当时间执行相应行为，对于维持个体结构化的日常生活至关重要。PM异常将使患者社会功能下降，计划能力受损，阻碍患者回归社会[3]。本文对近年来精神障碍的前瞻性记忆研究进行总结回顾，为理解各精神障碍的PM损伤特点及其受损机制提供依据，促进精神障碍精准治疗，实现认知痊愈。

1 常见精神障碍PM损伤特点及其神经机制

1.1 精神分裂症 精神分裂症是一种重性精神障碍，主要表现为感知、思维、情感、意志行为等多方面异常。谢孟杰等[4]采用中文版剑桥前瞻性记忆测试（Chinese version of the Cambridge prospective memory test,C-CAMPROMPT）对精神分裂症患者PM进行评估，该测试可以在自然条件下评估PM功能，是国内首个用于评估PM的心理范式，具有较好的临床信效度。该研究证实与健康对照相比，患者TBPM和EBPM均存在损伤[4]。精神分裂症患者在意向形成、保持及执行阶段均出现异常，其中EBPM受损尤为显著，患者在任务中表现出对PM线索识别和意向提取失败，难以从长时记忆中提取PM意图，导致患者对PM事件的提示缺乏响应[5]。另有研究发现精神分裂症患者的一级亲属（无精神障碍史）同样存在PM损伤，但程度较患者轻，提示PM损伤可能是精神分裂症的认知内表型[6]。

精神分裂症患者PM损伤涉及大脑多个区域。患者存在前额叶皮层（prefrontal cortex,PFC)体积减小，而功能磁共振成像（functional MRI,fMRI）研究发现，执行 PM任务时，精神分裂症患者布鲁德曼10区（BA10）激活较健康对照显著下降[7]，这使得患者难以在当前任务和PM任务线索间建立联系，PM自我启动受阻，这可能是其EBPM损伤的神经生理机制之一。同时，精神分裂症患者壳核、楔前叶激活不足可能是其在PM任务中意向保持和持续监测失败的原因，进而导致任务难以完成[8]。临床证据表明精神分裂症患者颞叶和额叶体积减少与其认知任务转换失败相关[8-9]。综上，精神分裂症患者额叶、顶叶、颞叶和边缘系统的结构和功能异常可能是其PM功能受损的神经生理机制，但脑区结构和功能异常与PM具体哪一部分功能损伤相关仍需进一步探讨。

1.2 双相障碍 双相障碍患者普遍存在包括注意力、记忆力和执行功能在内的认知功能障碍。LEE等[10]对双相障碍患者PM表现进行评估，发现患者EBPM受损与抑郁严重程度呈正相关，患者TBPM和EBPM均存在损伤，但TBPM表现更差，并且TBPM也更易受疾病的临床特征影响[11]。

尽管目前尚未有关于双相障碍患者在PM任务中脑功能是否存在异常改变的研究，但既往对双相障碍患者大脑功能的研究仍可以提供一些间接证据，即患者PFC、扣带回等脑区功能有异常[12]，这与已知的PM损伤神经生理基础相吻合，推测患者PM损伤与PFC功能异常有关。同时，现有研究表明双相障碍患者与精神分裂症患者的PM损伤表现具有相似性[13]，但在损伤程度上存在差异[14]，这可能与两种精神障碍的灰质损伤程度差异有关，与双相障碍相比，精神分裂症患者的灰质损伤更为严重[15]。

综上，双相障碍患者的PM缺陷可能与PFC结构受损（特别是灰质）和功能异常相关。未来可使用任务态研究进一步探索患者在执行PM任务时，PFC脑区功能及连接异常与PM损伤间的关系，以明确双相障碍PM损伤的脑部病理机制。同时增加双相障碍患者在躁狂发作、抑郁发作及间歇期PM差异的对照研究。

1.3 抑郁症 抑郁症是以显著而持久心境低落为主要临床特征的心境障碍。目前对抑郁症患者PM功能的研究尚未有一致结论。LI等[16]对成年抑郁症患者PM功能研究发现其TBPM功能下降，但EBPM功能未见有明显受损。刘冰等[17]对首发抑郁症青少年患者的研究也得出同样结论。但另有研究采用PM实验范式评估抑郁症患者PM表现，即要求患者在操作当前任务的同时，当PM靶线索出现时完成EBPM任务，或在特定时间完成TBPM任务，结果表明抑郁症患者TBPM和EBPM均存在损伤[18-19]。PM双通道假说可能有助于解释相矛盾的研究结果，即EBPM和TBPM可能依赖于不同神经网络[20]，神经网络受损程度不同导致EBPM和TBPM损伤存在差异。既往研究已表明抑郁症患者PFC、海马和扣带回皮层等多个脑区存在结构和功能异常[21]，而PM的完成与PFC、海马复合体以及顶叶区域的分布式网络有关[8]。CONA等[22]使用事件相关电位技术对PM过程进行监测，发现健康对照者的额叶慢波增强，而抑郁症患者则缺乏相应的额顶叶激活。除此之外，抑郁症患者背外侧、腹外侧前额叶及前扣带回功能异常可能是意向保持失效的关键原因[23-24]。未来，可进一步加强影像学技术在抑郁症PM研究中的应用，明确相关神经机制。

1.4 强迫症 强迫症是一组以强迫思维和强迫行为为主要临床表现的精神疾病。针对强迫症患者PM的研究起步较晚，相关研究相对较少，但已有证据可以证实强迫症患者存在PM障碍。YANG等[25]使用计算机化的PM任务对患者进行评估，发现患者TBPM准确性较差，对EBPM线索的反应时间较长。与此研究结论相一致，近期一项研究使用意图筛选记忆测试（memory for intentions screening test,MIST）发现强迫症患者TBPM和EBPM均存在损伤[26]。DENIZ等[27]指出额叶—纹状体通路神经发育异常是强迫症发作的重要病因之一，这也是强迫症患者PM损伤的重要病理机制。在TBPM中，时间监测的过程依赖于PFC和前纹状体[28]，自我启动和对PM意图检索则依赖于额叶主导的认知过程[29]。因此强迫症患者额叶—纹状体神经环路异常可能与其计划能力、认知灵活性和习惯抑制等功能损害相关，使得PM过程中线索和意图无法有效结合，这也可能是强迫症患者PM受损的重要特异性病因。未来研究可将该结果在大样本研究中进行再验证，为精准治疗强迫症患者PM损伤提供可靠的实证基础。

2 研究展望

目前关于精神障碍患者PM损伤的研究尚存在不足。首先，针对精神障碍PM损伤的研究多集中在精神分裂症，其神经病理机制逐渐清晰。但针对抑郁症、强迫症等疾病的PM研究还处于起步阶段，对注意缺陷多动障碍儿童、青少年的PM损伤则缺少神经影像学证据支持。而现有研究结果的一致性与可重复性较差，临床特征异质性、实验范式差异和数据分析方法不同等都是主要影响因素。同时，对于PM的阶段划分多采用4阶段理论，但缺少对两种PM过程中各阶段的细化研究。目前PM尚不能作为精神障碍鉴别诊断的指标，但常见精神疾病患者PM损伤发生率、损伤程度具有差异性，若借助新型脑影像学技术，如兼具高时空分辨率的磁源性成像技术进行研究，精准观测各类精神疾病患者PM各阶段所发生的神经生理变化，探究其特异性脑机制，并完善神经电生理研究，相信能够为精神障碍的鉴别诊断提供新线索。

同时还需加强对精神障碍患者PM干预效果的实证研究。目前对PM损伤治疗的研究多集中在老年人群、脑损伤患者等，并以物理治疗为主。国内已有多项研究证实使用重复经颅磁刺激对阿尔茨海默病患者、脑损伤患者PM进行为期1月的干预，其PM表现显著改善[30-31]。针对健康老年人群进行计算机化PM训练也取得了较好成效[32]。但精神障碍患者的PM干预研究方向仍是空白，接下来可尝试使用经颅磁刺激、经颅直流电刺激等疗法对精神障碍患者受损的PM进行治疗，促进PM恢复，提高患者生活质量，使他们更好地回归社会，也力求为未来针对精神疾病患者PM的认知康复训练和精准治疗提供循证医学基础。