基于高分辨率磁共振的颅内动脉粥样硬化性狭窄的研究进展

苗慧娟 郭秀海

我国缺血性卒中患者颅内动脉粥样硬化性狭窄(intracranial atherosclerosis，ICAS)发生率为33%～50%，在短暂性脑缺血发作患者中，ICAS的发生率超过50%[1]。症状性ICAS卒中复发率高，华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄(the Warfarin-Aspirin symptomatic intracranial disease，WASID)研究对569例症状性ICAS患者进行了平均1.8年的随访，结果显示，随机服用大剂量(1 300 mg/d)阿司匹林组280例患者中狭窄动脉区域缺血性卒中复发有42例，年复发率为12%，2年复发率为15%[2]。针对该项研究的多因素风险模型分析显示，严重狭窄是卒中复发的预测因素(HR=2.03，95%CI：1.29～3.22，P=0.025)[3]。在年龄>40岁的中国人群中，随着合并脑血管疾病危险因素的增加，ICAS卒中发生率可高至29.6%[4]。因此，我国存在大量高危卒中复发和潜在卒中的人群，进一步的卒中风险分层对临床治疗决策具有重要指导意义。高分辨率MRI(high-resolution MRI，HR-MRI)除可清晰显示管壁形态特征、斑块及其强化特征和准确识别易损斑块外，其在指导介入治疗方面也发挥着重要作用。

1 颅内动脉粥样硬化斑块与血管狭窄

有研究表明，管腔狭窄程度可反映颅内动脉粥样硬化负荷[5]。但传统管腔成像对颅内动脉粥样病变的评估价值有限，仅依靠管腔狭窄程度无法准确反映颅内动脉粥样硬化水平[6-7]。HR-MRI可识别狭窄部位管壁及斑块特征并准确计算狭窄程度，克服了传统血管检测手段对颅内动脉粥样硬化负荷的低估或夸大。

Kim等[7]首次用HR-MRI探讨基底动脉斑块大小与相应MR血管成像(MRA)狭窄程度的关系，其中按基于血管成像的狭窄程度=(1-狭窄处管腔直径/正常血管管腔直径)×100%进行计算，结果显示，管壁存在微小斑块组中MRA显示管腔不规则或轻度狭窄者占13.9%(10/72)，管壁存在明显斑块组中MRA显示中、重度狭窄者占16.1%(10/62)；以基于管壁成像的狭窄程度 =(1-狭窄处管腔面积/狭窄处血管面积)×100%进行计算时，HR-MRI显示中、重度狭窄者占43.5%(27/62)，但HR-MRI中、重度狭窄中MRA正常者占21.0%(13/62)。该研究表明，与MRA相比，管壁成像可通过不同的测量指标更客观地反映狭窄程度和颅内动脉粥样硬化水平。高鹏等[8]分别于颅内动脉支架置入术前后，应用DSA和HR-MRI对病变狭窄率进行评估，结果显示，两种影像学技术的平均狭窄率差异均无统计学意义(均P>0.05)，进一步证实了HR-MRI在血管狭窄评估方面的优势及其在早期颅内动脉粥样硬化病变诊断中的重要作用。

2 颅内动脉粥样硬化斑块与管壁重构

动脉管壁重构是颅内动脉粥样硬化形成过程中的重要阶段，认识不同的管壁重构模式有助于准确评估斑块负荷(狭窄处管壁面积/狭窄处血管面积×100%)[9]。HR-MRI可以显示颅内动脉粥样硬化病变处管壁的重构现象[10]。有研究表明，扩张性重构时斑块背离管腔生长，导致管壁发生不同程度的增厚，但管腔无或仅有轻度狭窄，其为动脉管壁在斑块形成过程中发生了慢性、继发性、适应性和保护性改变，该改变有助于重建正常脑血流，延缓血管严重狭窄的发生[11]。缩窄性重构时，斑块向心性生长，早期即可致管腔面积减少，而加速狭窄的发生。 扩张性重构虽延缓了狭窄部位的血流动力学改变，但心血管相关研究表明该重构模式与斑块内脂质含量和巨噬细胞计数增多有关，故斑块破裂可导致缺血性事件的风险增加，而外膜纤维化及其增厚可影响缩窄性重构的进展，而致相对稳定的病理过程[11]。

Qiao等[10]应用3.0 T HR-MRI分析了19例短暂性脑缺血发作和23例急性缺血性卒中患者的颅内动脉斑块共137个(分别为47、90个)，根据HR-MRI特征分为责任斑块、不确定斑块、非责任斑块三类。结果显示，扩张性重构与责任斑块有关；当只分析23例急性缺血性卒中患者的90个斑块时，扩张性重构与责任斑块的相关性增加；颅内动脉斑块虽主要位于前循环(87/137)，但后循环的斑块负荷[(77.7±15.7)%比(69.0±14.0)%，P=0.008]、动脉重构比[(1.14±0.38)比(0.95±0.32)，P=0.002]及扩张性重构比例(54.0%比29.9%，P=0.011)均显著高于前循环，且后循环能耐受更大的斑块负荷，提示后循环粥样硬化病变更不易被识别，增加了发生缺血性事件的潜在风险。多项研究表明，与无症状ICAS相比，症状性ICAS病变处管壁面积及重构比更大，扩张性重构更多见，均提示扩张性重构更危险[12-13]。因此，临床中无禁忌证的ICAS患者应行HR-MRI检查，以全面评估颅内动脉系统的管壁情况，及时发现隐匿病变并制定最佳防治策略。

3 颅内动脉粥样硬化斑块特征

原位血栓形成和动脉-动脉栓塞是缺血性卒中的主要发病机制，多由易损斑块破裂和内膜损伤引起，因此斑块稳定性差异可能是症状性和无症状性ICAS卒中发生率不同的重要原因。冠状动脉和颈动脉斑块病理-管壁成像对照研究已证实，斑块成分包括脂质核心、斑块内出血、纤维帽和钙化，并初步明确易损斑块性质为薄纤维帽、大脂质核心和斑块内出血，证实易损斑块是心脑血管事件的重要危险因素之一[14]。由于颅内动脉管径小、病理标本难以获取，目前有限的分辨率尚不能实现对颅内斑块成分的准确识别，仅有病例报道了与上述一致的斑块特征[12，15]。

3.1 颅内动脉粥样硬化斑块形态及部位与血管内治疗

WASID研究表明，长期规范服用阿司匹林的症状性ICAS患者卒中复发率仍较高[2]，而后续的颅内支架置入术与积极药物干预治疗颅内动脉狭窄研究(stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis，SAMMPRIS)并未发现支架+药物治疗的临床预后优于单用药物治疗[16]，可能均与未能关注斑块性质有关。

Xu等[17]回顾性分析了40例症状性和52例无症状性大脑中动脉(MCA)狭窄的斑块位置与穿支动脉性梗死的关系。研究者将血管横断面平均分为上壁、下壁、腹侧壁、背侧壁四个象限，发现MCA斑块总体多位于下壁和腹侧壁，少数位于上壁和背侧壁；与无症状斑块相比，症状性斑块多位于上壁，少数位于下壁；症状性MCA狭窄亚组分析中，与非穿支动脉性梗死相比，穿支动脉性梗死的MCA斑块多位于上壁，较少位于腹侧和下壁。该研究初步发现MCA斑块位置在脑梗死发生中有重要作用，尤其上壁斑块与穿支动脉性脑梗死关系密切。

Yu等[18]回顾性分析了MCA形态学特征和斑块部位与缺血性卒中的关系。将977条MCA分为87条症状性斑块、459条无症状性斑块和431条无斑块，与无症状性斑块相比，症状性斑块多位于上壁[36.8%(32/87)比24.2%(111/459)，P=0.014]，且与卒中独立相关(OR=2.67，95%CI： 1.52～4.67)，无症状性斑块多位于下壁和腹侧壁，背侧壁受累最少；与无症状MCA斑块相比，症状性MCA斑块时M1段曲线开口多向上[34.5%(30/87)比30.7%(141/459)，P=0.007]，非向下开口型曲线也与卒中独立相关(OR=0.45，95%CI： 0.27～0.77)。斑块多分布于与M1段曲线开口方向一致的侧管壁，其分布规律可能与血流动力学改变和管壁切应力有关，低管壁切应力可通过血管内皮功能紊乱和继发性炎性反应始动粥样硬化进程，而外壁高切应力时斑块厚度相对较轻，这种机制解释了当无症状性M1段多呈开口向下、向前的曲线时，斑块多分布于下壁和腹侧壁。该研究表明，将血管形态和管壁特征结合起来更有助于预测卒中风险和优化血管内治疗方案。若M1段走行弯曲且存在靠近穿支开口的巨大斑块时，需要综合评估颅内血管内治疗可能带来的卒中风险。

Wang等[19]比较了33例症状性和24例无症状性基底动脉中重度狭窄的斑块分布特征，发现责任斑块大多分布在基底动脉腹侧，无症状性斑块多分布在动脉左侧或右侧，与既往研究结果一致[20]。Jiang等[21]探索了HR-MRI在3例基底动脉狭窄血管内治疗等治疗方案选择中的作用，管壁成像可准确识别基底动脉穿支小脑前下动脉开口，发现斑块均位于穿支开口对侧，所以行支架置入均得以安全释放，证明HR-MRI同时也是DSA的重要辅助手段，有助于最大限度地减低血管内治疗的围手术期缺血性并发症。

高鹏等[8]分析了9例颅内大动脉支架置入术前后病变部位管腔和管壁的变化，发现术后斑块强化程度比术前显著减轻，强化面积减小，狭窄程度与DSA结果基本一致。由此证明，管壁成像不仅在术前决策中起重要作用，还有助于术后随访观察及再狭窄预测。

3.2 颅内动脉斑块特征与卒中发生和复发的关系

斑块强化是其破裂、不稳定的标志[22]，与斑块内部新生血管生成、炎性细胞浸润和纤维帽中胶原纤维异常排列等病理性血管反应有关[23]。责任斑块巨噬细胞聚集、新生血管明显增多，提示存在炎性反应，且炎性反应程度可能与斑块发展密切相关[24]。因此颅内动脉斑块强化对卒中的预测能力尤显重要。

3.2.1 斑块强化与缺血性卒中：有研究表明，缺血性卒中与责任斑块强化及强化程度密切相关，且强化程度随发病时间的延长而逐渐减弱[25]。但这些回顾性研究的节点在发病4周以后，不能反映责任斑块急性期的特征。Vakil等[26]回顾研究发现，与无症状性ICAS相比，发病24 h内症状性斑块强化率显著增加，但未进行急性期强化斑块的易损性特征研究。Qiao等[27]发现，斑块强化与近期缺血性事件有关，责任斑块强化程度明显高于非责任斑块，2级强化时的发病风险较0级时显著升高，无强化仅见于非责任斑块。

此外，Wu等[28]比较了36例MCA供血区动脉-动脉栓塞和38例非动脉-动脉栓塞性急性缺血性卒中患者，发现动脉-动脉栓塞组除斑块强化率明显高于非动脉-动脉栓塞组外(75.0%比21.1%，P<0.01)，强化也大多呈邻近管腔的点状，少数是斑块内部强化。该研究进一步证实了斑块强化及强化部位有助于评估斑块稳定程度，理解斑块破裂、血栓形成和动脉源性栓塞之间的关系，进而预测动脉-动脉栓塞发生风险，也有助于卒中机制判断。

3.2.2 斑块负荷与卒中复发：多项研究表明卒中复发与易损斑块有关。Lu等[25]对63例症状性颈动脉狭窄(30%～69%)患者进行了平均55个月的随访，除斑块内出血和纤维帽破裂等斑块易损特征外，斑块体积年进展情况与颈动脉源性卒中复发独立相关(P=0.022)。Kim等[29]对138例症状性ICAS患者进行了中位18个月的随访，斑块强化者卒中复发风险明显增高(HR=7.42，95%CI:1.74～31.75，P=0.007)，是卒中复发的独立预测因子。Kim等[30]根据颅内动脉狭窄数量将1 081例急性缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者分成无、单发、多发ICAS 3组，以比较颅内动脉粥样负荷与卒中复发事件的关系。在进行了中位时间为5年的随访后发现，ICAS负荷与卒中复发独立相关。所以斑块强化、斑块体积进展、颅内动脉粥样硬化总负荷均可反映斑块不稳定性，与卒中复发密切相关。

4 ICAS与穿支动脉的成像特征

MCA穿支供血的基底节是卒中高发区。穿支动脉性脑梗死按病因分类如下。(1)穿支动脉粥样硬化性疾病：急性卒中Org10172治疗试验(trial of org10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型中的大动脉和小动脉粥样硬化堵塞血管近端或穿支动脉开口；(2)腔隙性脑梗死：小动脉发生脂质透明样变性[31]。由于传统成像手段分辨率低，且豆纹动脉细小，既往相关影像学研究较少，HR-MRI已开始用来探索穿支动脉特征。

Chen等[32]先用3.0 T 三维时间飞跃(time-of-flight，TOF) MRA和DSA同时观察了共126例高血压患者的豆纹动脉，发现两种检查的穿支数量差异无统计学意义(P=0.617)；又应用三维TOF MRA比较了60例高血压和60例非高血压志愿者的豆纹动脉，发现高血压患者的豆纹动脉数量较对照组减少(P<0.01)。Gotoh等[33]利用1.5 T MRI血流敏感黑血序列(flow-sensitive black blood，FSBB)和TOF同时观察了21例健康成人的豆纹动脉，发现FSBB和TOF各观察到145、66条豆纹动脉，观察到的单侧穿支数量(P=0.001)和平均穿支长度差异均有统计学意义(P<0.05)，证实FSBB较TOF观察效果更优。Okuchi等[34]使用1.5 T FSBB MRA研究了15例基底节及邻近区域卒中患者和12例对照者豆纹动脉的长度、数量及其与高血压病、高脂血症、吸烟等因素的相关性，发现卒中患者豆纹动脉数量较对照组显著减少(P=0.0003)，总长度较对照组明显缩短(P=0.01)，且豆纹动脉长度仅与高血压病相关(P=0.0085)。Wang等[9]应用HR-MRI研究了29例症状性和23例无症状性MCA中重度狭窄患者，未发现两组豆纹动脉数量及总长度存在差异，而症状组的平均穿支动脉长度短于无症状组(P=0.020)，且平均穿支动脉长度是卒中的独立预测因子。Kang等[35]应用7.0 T HR-MRI研究了10例2年内发生基底节及邻近区腔隙性脑梗死患者和10例健康对照者，卒中组的豆纹动脉数量显著少于对照组(P=0.003)，与上述研究结果一致。

以上研究提示，高血压病是腔隙性脑梗死的重要危险因素，长期高血压可导致小动脉变性闭塞，引起穿支动脉数量及长度减少。但研究者也发现，由上述病因导致的穿支动脉性脑梗死中均有一半以上同时存在载体动脉上游斑块，提示即使对于腔隙性脑梗死患者也要注意排除大动脉粥样硬化病变。上述研究同时表明，HR-MRI是无创观察穿支动脉的有效手段，借助HR-MRI有助于识别卒中机制，发现穿支动脉性脑梗死背后的大动脉粥样病变，从而进行真正有效的药物治疗[31，36]。

5 颅内动脉粥样硬化病变的动态变化

SAMMPRIS结果表明，颅内支架治疗并不比积极内科治疗能减少主要终点事件和不良事件发生率，表明颅内血管内治疗技术尚不成熟[22]。Ryu等[37]利用MRA对102例ICAS患者(37例症状性，65例无症状性)进行了中位5.7年的随访观察，发现常规内科治疗条件下，两组患者的狭窄进展(狭窄程度加重或MRA显示的血流信号缺失程度增加)率差异具有统计学意义[21.6%(8/37)比7.7%(5/65)，P<0.01]，症状组的进展风险较无症状组明显升高，提示应积极强化对症状性患者的内科干预。多项Meta分析结果显示，他汀类药物的应用可降低卒中发生风险，对动脉粥样硬化具有保护作用[38]。强化药物治疗还可以延缓粥样硬化性狭窄的进展。Leung等[39]对50例重度症状性ICAS患者进行12个月的强化药物治疗及生活方式指导，发现总体平均狭窄程度明显下降(79%比63%，P<0.01)，强化治疗1年可延缓甚至改善多数患者的狭窄进展。Miao等[40]应用经颅彩色多普勒超声对71例无症状ICAS患者的151条狭窄动脉进行随访研究，2年时低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标组(LDL-C≤1.8 mmol/L)的动脉狭窄逆转率高于未达标组[LDL-C>1.8 mmol/L；34.7%(17/49)比6.2%(1/16)，P=0.017]，提示强化降脂治疗的有效性。但应用传统影像手段只能观察颅内动脉狭窄转归情况，而借助HR-MRI可以进一步观察药物治疗条件下颅内动脉粥样病变管壁的变化，目前尚无相关随访研究结果。

HR-MRI复查有助于提高对责任斑块的准确识别度。Kwee等[41]应用HR-MRI随访观察了14例症状性ICAS患者的55个斑块，先根据致病可能性将其初步分为责任斑块、不确定斑块、非责任斑块三类，并将每个斑块的强化程度分为0～2级[27]。中位随访140 d后结合第2次斑块强化情况再次明确斑块分类，以提高对责任斑块的识别特异度。结果显示，将基线和随访时的斑块强化情况结合起来，与仅以基线时斑块强化情况相比，可显著提高对责任斑块的识别，将责任斑块识别特异度由12.9%提高至46.7%，最终观察到67.3%(37/55)的斑块强化程度无变化，所有责任斑块(14/14)强化程度均无减低，37.0%(10/27)的非责任斑块强化程度减低。初步表明，缺血性事件发生后责任斑块可持续强化数月，非责任斑块开始多无强化或随访期间强化减低。提示临床工作中建立症状性ICAS患者的HR-MRI随访体系，有助于进一步拓展对ICAS的认识。

临床工作中，卒中高危或复发高危人群常规使用他汀类、抗血小板聚集等药物进行脑血管病一级或二级预防，但药物疗效评估是很重要也很难实现的一个环节，而管壁成像可通过定性及定量分析达到药效监测的目的，使得临床用药疗效有据可依。

6 展望

目前有限的分辨率仍无法进行颅内斑块成分的精准识别和穿支动脉的真实三维结构重现，超高场强7.0 T HR-MRI的应用将有望实现上述目标。希望未来能借助更高的分辨率进行更精准的颅内斑块定性、定量分析和穿支动脉重建，建立颅内动脉易损斑块评价体系，对药物及血管内治疗效果进行更直观的指导及评价，继续开展针对我国人群的大样本量随访研究。