猫传染性腹膜炎的治疗

张心怡

(华中农业大学，湖北武汉430070)

1 介绍

猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）是冠状病毒科的成员，可以影响任何年龄的猫，但在3岁以下，特别是4至16个月的猫中最常见。FIP通常发生在猫舍（纯种猫），庇护所，小猫养殖/救援站等猫密集的地方。属于典型的地方性感染，发病率可随时间变化有很大波动。一旦出现临床症状，死亡率极高。FIP的详细临床症状以及诊断方法可在早期的综述中找到，不在本文中讨论。

FIP病毒（FIPV）通过常见的猫肠道冠状病毒（FECV）中的特定突变而产生，其在全世界的猫中普遍存在并且本身不是严重病原体。在猫咪密集的环境中，FECV在看似健康的猫的粪便中脱落，直接掉进粪便或污染的垫料和其他污染物导致传播。当FECV复制水平非常高时，在初始感染期间可能会大量产生能够引起FIP的FECV突变体。然而，只有小部分暴露于这些突变病毒的猫会发展为FIP。对FIP的抗性是复杂的并且涉及遗传易感性，暴露时的年龄和在感染期间的应激，都对猫抵抗病毒的能力有负面影响。在FIP出现的第一个迹象之前，病毒已经在小猫或幼猫的身体内定植并大量繁殖，往往有明显发病症状时已经十分严重。(HartmannandRitz，2008)

本综述的目的是更新FIP治疗的知识，在过去的10年中，出现了许多关于FIP的研究，我们对其的了解也大大增加。然而，仍然没有简单的方法来预防疾病，也没有办法有效地治疗它。希望这种情况会随着我们对引起FIP的因素和针对FIP病毒复制的关键步骤的药物的日益了解而改变。

目前有以下几种方法用FIP治疗猫(Pedersen，2014)：第一种方法是使用特异性抑制病毒复制的药物，这也是目前治疗其他病毒最常见的方法；第二种方法是用抑制炎症反应的关键方面，例如干扰素的使用，但第二种方法很少独立地起作用，往往与特定的抗病毒药物组合时才产生疗效；第三种方法是非特异性地刺激免疫系统使得动物机体能够自主克服感染。在临床治疗中一般结合这些类型的治疗中的一种或多种。

2 抗病毒药物

成功的抗病毒疗法应该只针对病毒基因组特定区域，抑制病毒感染或复制的关键过程的药物，这样可以避免对宿主细胞造成不必要的伤害。猫科冠状病毒具有几种与HIV-1活性相似的基因，包括RNA依赖性聚合酶和病毒蛋白酶。逆转录病毒蛋白酶是HIV-1的另一个重要靶标，并且逆转录酶，蛋白酶和整合酶抑制剂的组合在大多数患者中有效地将HIV-1减少为慢性亚临床感染。基于对其他病毒蛋白酶抑制剂的经验，证明3C样蛋白酶抑制剂（GC376）对实验性FIPV感染非常有效(Pedersenetal.，2018)。冠状病毒的许多结构蛋白首先从mRNA转录为多蛋白，其被蛋白酶切割成其组成部分。但随后对自然获得性FIP的猫进行的研究表明，它们难以治疗。然而，这是第一项证明抗病毒化合物在自然界中治疗FIP的潜力的研究，并且在治疗12周后，20只猫中有6只在一年内保持无病。

抗新兴RNA病毒的最有希望的抗病毒药物之一是腺苷核苷-磷酸前药GS-5734(Pedersenet al.，2019)。GS-5734在组织培养和小鼠感染模型中有效预防恒河猴实验性埃博拉，并抑制流行病和人畜共患冠状病毒。这些有希望的研究结果促使对GS-5734及其母体核苷GS-441524进行初步研究。猫的FIPV感染发现猫GS-441524和GS-5734在猫细胞中具有与FIPV相当的EC50（1.0μM）和CC50（＞100μM）值。因此，决定将重点放在化学性较低的GS-441524上，以便与实验室猫进行进一步测试。研究证明GS-441524在治疗天然FIP猫的安全性和有效性。GS-441524等小分子药物可以很容易地进入细胞并与关键靶分子相互作用。与通过阻碍病毒复制的细胞过程抑制FIPV的公开物质或药物不同，小分子如GS-441524直接干扰病毒编码的复制过程。

GS-441524抑制CRFK细胞培养物中血清型IIFIP病毒（FIPV）的复制，EC50约为1μM，在100μM时无毒性。在天然存在的FIP的两只猫的腹水中抑制巨噬细胞培养物中的野生型FIPV复制。在体外由CRFK细胞和体内PBMC进行三磷酸化。实验室猫的药代动力学研究表明，在单剂量5mg/kgSC或IV后24小时内有效血液水平。用2或5mg/kgGS-441524SCq24h成功治疗严重的实验性渗出性FIP，持续两周。(Murphyet al.，2018)

用于治疗疟疾的药物氯喹被证明在体外抑制FIPV复制并具有抗炎特性，但氯喹治疗组丙氨酸氨基转移酶水平升高，表明有不利于宿主的毒性作用(Takanoetal.，2013)。环孢菌素A也显示出具有抗冠状病毒活性，证明许多亲免疫蛋白与冠状病毒非结构蛋白（Nsp1）强烈相互作用，并且蛋白抑制剂如环孢菌素A阻断所属的冠状病毒的复制。这证实了细胞亲免蛋白在冠状病毒复制中的作用(Takanoetal.，2013)。氯喹和环孢菌素等抗病毒药物的问题在于它们通过作用于细胞和病毒活动常见的途径，冠状病毒占据正常的细胞通路以促进它们自身的复制，但氯喹和环孢菌素的抗病毒作用不能与它们对细胞的负面作用分离，因此也不能与宿主分离。所以氯喹在体内的抗病毒活性不如体外活性，同时在宿主中存在毒性作用。

3 抗炎和免疫抑制药物

许多药物具有抗炎和免疫抑制活性。泼尼松龙和烷化药物如环磷酰胺已被用于减少FIP猫的临床症状，但没有证据表明它们直接影响疾病发展。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂已经使用了一段时间以缓解FIP的一些体征。其中最受欢迎的药物之一是戊氧呋喃。(Fischeretal.，2011)因其用于控制??人类血管炎而广泛用于FIP，血管炎是FIP病理生理学的重要组成部分。一项对已证实为FIP的23只猫的研究未能检测出戊氧基茶碱对存活时间，生活质量或任何与FIP相关的临床或实验室参数的影响(Fischeretal.，2011)。

4 非特异性免疫刺激药物

几十年来，非特异性免疫刺激剂的使用在兽医学中很流行，通常基于对FIP的猫白血病病毒（FeLV）和/或猫免疫缺陷病毒（FIV）共同感染的特定体征的所谓功效。聚异戊二烯基免疫刺激剂（PI）是最新的植物提取物，声称可以延长一些猫的生命(Fischeretal.，2011)，使用温和形式的干燥FIP。目前使用这种生物制剂是基于对三只猫的研究，据报道其中一只猫被治愈了长期治疗后的FIP。然而，所有三只猫的非渗出性疾病都局限于单个肠系膜淋巴结；其中两只猫在试验开始时是健康的，而后期出现亚临床症状。

必须强调的是，所有这些生物免疫刺激剂用于治疗FIP都是非批准使用，因为大多数是有条件许可或许可用于患有FIV感染的猫，或者是PI，猫疱疹病毒。此外，这些化合物可能很昂贵，没有明显益处的证据。这些药物的剂量方案通常是不确定的，并且通常更多地基于通过施用小剂量或较不频繁地治疗来限制成本。尽管这些治疗方案都是相对安全的，但在缺乏足够的预测试的情况下，在推荐这些药剂用于一般用途之前进行有效的临床测试是很重要的。

5 总结

FIP的诊断不难，常规CBC、血清蛋白、白蛋白和球蛋白测定的结果常常可以确诊疾病。黄色，粘液性，炎性腹膜（或胸膜）积液是FIP流行形式的特征，而回肠-结肠区域，肾脏和肠系膜淋巴结中的神经系统体征，葡萄膜炎和肿块是非溢流形式的特征都可以合理确定地进行FIP的诊断。

由于目前筛选出的抗病毒药物在组织培养和实验性猫感染研究中得到了几乎相同的结果，那么一个关键的问题就是如何比较各种抗病毒药物的有效性和安全性。抵制网络夸装药效的噱头出现，使得饲主承担高昂的费用但是并无法达到预期的疗效，减少对饲主带来的负面情绪。重要的是，所有治疗药物应在足够数量的确诊疾病的猫以及随机对照实验，安慰剂对照和双盲方式下进行充分测试。最有希望的疗法可能涉及专门针对病毒复制中重要的病毒蛋白的药物。冠状病毒具有大的基因组，具有许多潜在的靶基因，并且希望开发出安全有效的抗病毒药物。预计这些药物会成为为人类新出现和高度致命的冠状病毒感染的分支研究。