对嗜血细胞综合征患者出现白细胞减少症伴发热的药学监护Δ

李思聪，王青青

(1.北京中医药大学管理学院，北京 100029； 2.中国中医科学院广安门医院药剂科，北京 100053)

嗜血细胞综合征是一种罕见的危及生命的疾病，其特点是异常状态下的T淋巴细胞和自然杀伤细胞不能下调巨噬细胞，导致巨噬细胞过度活跃，从而引起无法控制的炎症[1]。细胞因子的产生过多导致了该病常见的临床表现，包括持续发热、肝脾肿大、血细胞减少以及骨髓、淋巴结、肝脏和脾脏中的嗜血现象，部分患者可有肝损伤及凝血功能障碍[2]。该病起病急，病情发展迅速，具有高度致命性，因此，及时诊断和治疗至关重要。该病患者常出现全血细胞减少症伴发热，又需要应用化疗药，改善血象和抗感染治疗均是临床药师药学监护的重点。

1 病例资料

某74岁男性患者，以“双下肢无力伴大腿疼痛7 d，加重5 h”于2018年7月5日入院。7 d前，患者无明显诱因出现下肢无力伴大腿疼痛，5 h前加重；刻下症见下肢抬起不能，伴大腿疼痛，高热，无呕吐。既往史：带状疱疹1周；高脂血症、冠心病3年；否认他汀类药物使用史。体格检查：体温39.6 ℃，血压(收缩压/舒张压)110/66 mm Hg；心率98次/min，心律齐；右侧季肋部集簇性分布褐色带状疱疹，双侧下肢肌力2级，无水肿。胸部X线检查结果提示：双肺纹理增粗。 入院诊断：(1)乏力待查，横纹肌溶解？(2)带状疱疹；(3)高脂血症；(4)心功能Ⅲ级(美国纽约心脏病协会分级)；(5)冠状动脉粥样硬化性心脏病；(6)肾功能不全(慢性肾脏病2期)。

2 主要治疗经过

患者入院后接受心电监护和吸氧治疗；考虑患者发热、带状疱疹部位仍有明显刺痛、皮肤自觉灼热感和有集簇性的疱疹，故予以阿昔洛韦分散片抗病毒治疗，1次0.2 g，口服，1日5次，起止时间为7月5—15日[此时患者肌酐清除率为56 ml/(min·1.73 m2)，为轻度损害]；外用紫金锭1次0.25 g，打碎后以白醋调敷疱疹部位，1日2次，起止时间为7月5日至8月5日；考虑患者有横纹肌溶解症状，故不用他汀类药物调节血脂；心脏方面，予以丹参酮ⅡA磺酸钠注射液扩张冠状动脉(该药兼有降血脂功效)，1次80 mg，静脉滴注，1日1次，起止时间为7月5日至8月15日。

7月8日，患者已经持续高热8 d(体温波动于38.6～39.8 ℃)，红细胞系、白细胞系和血小板系均减少，肝脾大，三酰甘油水平高，纤维蛋白原水平低；骨髓象检查结果提示增生活跃，粒细胞系中性分叶核比例降低，红细胞系各阶段比例升高，片尾嗜血细胞易见，并可见吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象，遂最终确诊为嗜血细胞综合征。根据患者体表面积1.506 m2，予以地塞米松注射液免疫抑制治疗，静脉滴注，第1、2周20 mg，第3、4周10 mg，第5、6周5 mg，第7周2.5 mg，第8周逐渐减量至停药；予以依托泊苷注射液抑制巨噬细胞异常增殖治疗，静脉滴注，第1、2周225 mg，每周一、二给药，第3～8周，1周1次，每周一给药。7月15日，患者出现咳喘、憋气及咳少量白黏痰，体温39.5 ℃，双肺可闻及广泛湿性啰音；胸部X线检查结果提示，双肺纹理较前增粗增多；CT检查结果提示，双肺多发边缘模糊的球形斑片状影，左肺的薄壁空洞内可见霉菌球，呈现半月形透光区(“空气半月征”)；1,3-β-D葡聚糖检测(G实验)、半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM实验)阳性，降钙素原1.282 μg/L，C反应蛋白>200 mg/L，白细胞计数1.51×109/L，中性粒细胞计数2.50×109/L。遂考虑为医院获得性肺炎、侵袭性曲霉菌病。此外，红细胞系、白细胞系和血小板系持续减少，血小板计数63×109/L，血红蛋白62 g/L，红细胞计数1.52×109/L。痰培养多次回报：肺炎克雷伯菌；药物敏感试验结果提示对亚胺培南西司他丁、阿米卡星敏感，对美罗培南、哌拉西林和头孢哌酮中介。遂使用亚胺培南西司他丁抗菌治疗，1次1 g，静脉滴注，每12 h给药1次[此时患者肌酐清除率为56 ml/(min·1.73 m2)]，起止时间为7月15—29日；使用注射用醋酸卡泊芬净抗真菌治疗，1次70 mg，静脉滴注，1日1次，起止时间为7月15日至出院；加用中成药益血生胶囊补血生血、益精填髓，1次1 g，口服，1日3次，起止时间为7月15日至出院。最后，患者肺部感染症状逐渐好转，热退，红细胞系、白细胞系和血小板系指标以及心肾功能均恢复正常水平，准予出院。

3 药学监护

3.1 粒细胞缺乏症的药学监护

本案例中，患者的粒细胞缺乏症有3个方面的可能原因，一是依托泊苷的细胞毒性，二是阿昔洛韦的血液系统不良反应，三是嗜血细胞综合征的症状之一。考虑到前2种药物是本案例中治疗的主线药物，暂时考虑为第3种可能性，先予以对症治疗，如果效果不佳，才考虑下一步评估。患者红细胞系、白细胞系和血小板系指标水平持续降低，继而出现气短、乏力及头晕等症状，考虑补血升白治疗。药师提醒医师，患者输液的药物种类较多，且心功能不全，为避免液体负荷过重，又减少合用药物的种类，故建议口服中成药。中医师考虑患者正气虚损严重，肾精不足，气血两亏，故采用益血生胶囊进行治疗。

3.2 肾功能不全状态下抗感染治疗的药学监护

本案例中，患者需长期接受免疫抑制剂治疗，病毒感染未痊愈，故不能因为粒细胞缺乏症而停用阿昔洛韦。阿昔洛韦是首个上市的开环核苷类似物，现已成为抗疱疹病毒的首选药物[3]。阿昔洛韦大部分以原形药自尿液排出，故叮嘱患者服药后多饮水，多排尿，避免药物沉积于肾小管内，并密切监测血肌酐等肾功能指标；其后患者肌酐、尿素氮等指标水平未出现较大波动，且出院时肾功能相关指标恢复正常水平。

患者入院时没有肺部感染，当时为带状疱疹病毒感染，在院内接受免疫抑制剂治疗7 d后出现肺部感染症状，病原学和血液检验证据支持细菌和真菌感染。痰培养结果提示肺炎克雷伯菌，对阿米卡星和亚胺培南西司他丁敏感。患者处于肾功能不全状态，故不用阿米卡星。医师与临床药师进行讨论，最终选择了亚胺培南西司他丁，并根据肌酐清除率调整给药间隔时长[4]。患者的肌酐清除率[CLcr(p)]为56 ml/min，参考药品说明书中肾功能不全患者的常用剂量为亚胺培南500 mg，西司他丁500 mg。正常男性肌酐清除率[CLcr(n)]下限为85 ml/min，肾功能正常的成年男性的给药时间间隔(t)为8 h，根据公式R=CLcr(p)/CLcr(n)，T=t/R，计算得到，R=0.659，T=12.14≈12 h。故最终选择给药时间间隔为12 h。

考虑患者为侵袭性曲霉菌病，参考《国家抗微生物治疗指南》(2版)[5]，卡泊芬净适用于经验性治疗白细胞减少症伴发热的可疑真菌感染患者；同时，该药是肾功能不全患者无需调整剂量的抗真菌药[6]。根据药品说明书，卡泊芬净与具有代谢诱导作用的药物如地塞米松同时使用时，应考虑给予日剂量70 mg，1日1次，故本案例中，患者采用上述剂量。

3.3 依托泊苷的药学监护

本案例中，患者采用“嗜血细胞综合征-1994方案”中的诱导治疗方案，需要使用依托泊苷和地塞米松进行8周的治疗。故建议先不停用依托泊苷，应用升白药物，同时密切观察血常规检查结果变化情况。剂量方面，肾功能正常患者依托泊苷注射液的平均剂量为80 mg/m2。该患者体表面积为1.502 m2。根据公式，剂量调整系数=1-F(1-CLcr/100)，计算得到所需剂量。F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数。依托泊苷的F值为45%。剂量系数为0.802，最终算得剂量为99.36 mg，故将原来的225 mg改为100 mg。此外，国内有依托泊苷致严重过敏反应的个案报道，聚山梨酯80、苯甲醇等均可致敏，遂控制输液时间在1 h以上，以避免低血压、喉痉挛等过敏反应，期间密切关注患者血压、心率等生命体征[7]。同时，鼓励患者多饮水，多排尿，保证全日饮水量>1 000 ml。如果出现呕吐、腹泻及口腔溃疡等症状，及时记录并对症处理。治疗期间，患者未出现上述症状。

4 讨论

嗜血细胞综合征是由单核巨噬细胞系统异常增生，伴有吞噬血细胞引发的疾病，同时分泌大量炎性因子，具有起病急、进展快的特点，本案例中采用地塞米松与依托泊苷联合治疗[8]。地塞米松可抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，诱导淋巴细胞DNA降解，影响淋巴细胞物质代谢，诱导淋巴细胞凋亡，抑制淋巴因子引起的炎症反应[9]。依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复，有可逆性骨髓抑制作用，包括白细胞系、红细胞系及血小板系减少，多发生在用药后7～14 d，约20 d后恢复正常[10]。口服补血类中成药在改善患者白细胞系、红细胞系及血小板系减少和避免加重大量输液患者的液体负荷等方面具有独特优势。益血生胶囊含有阿胶、鹿角胶、鹿血和紫河车等中药，可以起到阴阳同调、益精填髓和补血益气等多重功效，适用于治疗骨髓抑制状态下的全血细胞减少症。研究结果显示，益血生胶囊不仅可促进血红蛋白水平、红细胞计数和血小板计数升高，还能促进骨髓有核细胞分化和增殖，改善化疗药所致骨髓抑制，促进DNA、RNA合成，充分发挥保护骨髓、促进骨髓造血机能的作用[11-13]。

嗜血细胞综合征患者体内自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞的靶细胞功能下降，再加上免疫抑制剂的大量使用，所以需要及时有效的抗感染治疗方案。一旦出现感染的证据，就应积极进行抗感染治疗，但应用广谱抗菌药物容易发生二重感染[14]。故临床上需要权衡多方面利弊，既争取覆盖院内感染的常见病原菌，又避免盲目使用高效价、超广谱抗菌药物。初始经验性抗菌药物治疗的主要目的在于降低感染所致的严重并发症和病死率[15]。本案例中，患者入院7 d后出现肺部感染症状，考虑为医院获得性肺炎，原因包括院内患者间的交叉感染等外源性原因以及免疫抑制剂的使用、白细胞减少症等内源性原因。肺炎克雷伯菌是呼吸道、腹腔和泌尿道等部位感染的重要病原菌。肾功能不全患者无需减量又可以覆盖肺炎克雷伯菌的哌拉西林、美洛西林和头孢哌酮等药物均可以考虑使用，但药物敏感试验结果提示该患者感染的肺炎克雷伯菌只对亚胺培南敏感，故选用亚胺培南西司他丁。真菌感染方面，根据影像学检查和血液检验结果，确诊为侵袭性曲霉菌病。卡泊芬净能抑制许多丝状真菌细胞壁的一种基本成分1,3-β-D葡聚糖检测的合成，从而发挥抗真菌作用，且用于肾功能不全患者时无需减量[16]。

依托泊苷作为细胞周期特异性抗肿瘤药，被广泛用于急性白血病、嗜血细胞综合征和恶性淋巴瘤等疾病的治疗。依托泊苷水溶性较差，其注射制剂中需加入无水乙醇等有机溶剂潜溶和聚山梨酯80等表面活性剂助溶，使其在0.9%氯化钠注射液等水性溶剂中溶解度增加，但药液浓度过高时会产生沉淀。本案例中，经过科学计算剂量，合理选择溶剂，并未出现沉淀现象，患者也未出现恶心、呕吐及口腔溃疡等症状。

综上所述，本案例中，临床药师通过上述3个方面的药学监护，为患者的治疗方案保驾护航，取得了满意疗效。