当归芍药散的实验研究进展

刘敏，任存霞

(内蒙古医科大学 中医学院，内蒙古 呼和浩特 010000)

当归芍药散出自《金匮要略》妇人妊娠病脉证并治第二十：“妇人怀妊，腹中痛，当归芍药散主之”，主治肝脾失调、气郁血滞湿阻导致的妊娠腹痛。原方由当归、芍药、川芎、茯苓、白术、泽泻6味药组成。方中重用芍药以缓急止痛、柔肝养血，当归助芍药养血行血，川芎行血、去滞开郁，三药皆可调肝；茯苓、白术除湿健脾、固胎，大量泽泻渗利湿浊，三药共以健脾。全方调肝养血，健脾利湿，体现了血水同治、肝脾共调之特点。

当归芍药散“调和肝脾、血水同治”的组方特点，与妇科疾病及临床疑难杂症“肝脾不调、湿阻血瘀”的病机特点相一致。其临床应用发展到今天，治疗范围相当广泛，除了“妇人腹中诸疾痛”以外，还被广泛应用于包括消化、心血管、皮肤、神经系统等多种疾病，疗效显著。实验研究是探寻中药复方内在作用机理的有效途径，理论指导实践，实践反馈理论，通过反复的相互验证过程，当归芍药散的临床疗效得到了进一步的认可及拓展。本文对近十年当归芍药散的实验研究综述如下。

1 痛经与慢性盆腔炎

痛经与慢性盆腔炎是当归芍药散在妇科临床应用涉及较多的[1-2]。研究报道，当归芍药散治疗痛经的机理主要体现在抑制子宫收缩、调节血管舒缩物质、改善子宫供血、促进卵巢颗粒细胞增殖等方面。对于慢性盆腔炎的治疗则主要通过其抗炎、抗粘连、调节免疫的作用机制来实现。

1.1 抑制子宫收缩

当归芍药散可以提高正常大鼠子宫收缩的平均肌张力，对于缩宫素诱导的大鼠子宫收缩则具有明显的抑制作用[3]。主要影响大鼠子宫的收缩频率、幅度、平均肌张力及活动度等。当归芍药散提取活性部位DSS-A-N-30可以通过抑制细胞内钙库释放来松弛离体子宫平滑肌[4]。当归芍药散50%乙醇提取物对小鼠离体子宫平滑肌收缩具有显著的抑制活性[5]。

1.2 调节血管舒缩物质

当归芍药散能显著降低大鼠子宫前列腺素F2α(PGF2α)含量及下丘脑、血浆和子宫中精氨酸加压素(AVP)含量[6]。当归芍药散可以有效调节子宫内膜异位症型痛经患者血清PGE2、PGF2α浓度[7]，有效缓解疼痛。

1.3 改善供血

当归芍药散可以升高子宫组织中一氧化氮(NO)含量并降低内皮素(ET)含量，从而抑制大鼠子宫过度收缩，增加子宫供血、供氧，改善缺血状态[3]。

1.4 促进卵巢颗粒细胞增殖

当归芍药散可以促进离体培养的大鼠卵巢颗粒细胞增殖[8]，从而提高卵巢雌激素水平，可能与治疗痛经相关。

1.5 抗炎及抗粘连

当归芍药散高、中剂量组可以显著升高慢性盆腔炎模型大鼠血清白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素10(IL-10)含量，降低大鼠子宫组织IL-1及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达，从而纠正抗炎因子与致炎因子的失衡[9]以抑制炎症反应。当归芍药散中、高剂量组可以减少模型大鼠细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的阳性表达，起到有效的抗粘连作用[10]。当归芍药散优化方可以降低实验组大鼠血清IL-6、IL-8含量，升高IL-10及转化生长因子-β1(TGF-β1)含量，进而改善机体病理损伤，减少炎症与粘连的发生[11]。

1.6 调节免疫

当归芍药散高、中剂量组能升高Th/Tc、CD4/CD8比值，使T淋巴细胞亚群恢复平衡，让机体免疫功能趋于正常[9]。当归芍药散中、高剂量组可以通过升高慢性盆腔炎模型大鼠血清分泌型免疫球蛋白A(SIg-A)浓度来增强机体的免疫和抗感染能力[10]。

2 肝硬化腹水

当归芍药散治疗肝硬化腹水临床上效果显著，对其内在机制的实验研究也趋向成熟，主要通过改善门静脉循环障碍、促进腹水排泄、纠正电解质紊乱等方面来减轻腹水症状。

当归芍药散含药血清可以抑制RhoA/ROCK通路、增高内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达来抑制肝星状细胞收缩，从而减速肝硬化高压的形成[12]。当归芍药散能上调肝硬化腹水模型大鼠肾脏水通道蛋白2(AQP2)的表达，发挥利水作用来减轻腹水[13]。当归芍药散及其拆方可以纠正肝硬化腹水大鼠电解质紊乱，其机制与升高血清中K+、Na+、Cl离子水平，降低尿中K+、Na+含量相关[14]。当归芍药散各给药组可以降低大鼠血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ减少能降低肾脏对水的重吸收[15]，减轻水钠潴留，最终起到消除腹水的目的。

3 高脂血症

当归芍药散主要通过调节脂代谢、抗氧化、清除自由基等机制起到改善血脂作用，对防治心血管系统相关疾病具有优势。

当归芍药散各给药组能明显减少高血脂症模型大鼠血清丙二醇含量，增加NO含量，升高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性，降低红细胞压积、红细胞聚集指数，升高红细胞变形指数，其调节血脂作用可能通过增强抗氧化、减少脂质过氧化物产生，与改善血管内皮功能相关[16]。当归芍药散可显著降低血脂异常大鼠血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及载脂蛋白(Apo)B100水平,升高血清高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、HDL2-C及ApoAI水平。当归芍药散可升高血清NO、NOS水平,降低肝组织丙二醛(MDA)含量及血清瘦素(Leptin)水平[17]，以此来产生调节血脂的作用。

4 乳腺增生

当归芍药散能通过抑制细胞异常增殖、改善血流动力学等机制对乳腺组织异常增生起到改善作用。

王苹等[18-21]研究发现加味当归芍药散可有效抑制大鼠乳腺组织Bcl-2、P53基因表达并促进乳腺上皮细胞的凋亡，能抑制模型大鼠乳腺组织细胞外信号调节激酶(ERK)阳性表达，调控MAPK/ERK信号传导通路，抑制细胞异常增殖；当归芍药散加味能纠正血液高黏、高凝、高聚异常血液流变状态，改善乳腺组织增生的病理状态。当归芍药散加味方可减轻大鼠乳腺增生、肿大状态，减轻局部乳腺组织水肿，可促进乳腺增生上皮细胞let-7基因表达、抑制p-ERK蛋白表达，进而抑制细胞增殖、分化[22]。

5 黄褐斑

当归芍药散抑制黄褐斑可能通过提高机体抗氧化能力、抑制黑素生成、调节雌激素水平等机理来实现。

当归芍药散提取液对紫外线照射引起的小鼠黄褐斑模型具有保护和治疗作用[23-24]，其机制可能通过降低皮肤组织及血液中SOD活性、升高MDA含量、修复受损组织来实现。当归芍药散联合左旋维生素C可以调节血清α-黑色素刺激素及雌二醇水平[25]，改善黄褐斑患者临床症状。加味当归芍药散可以通过抑制组蛋白乙酰化酶P300/血清环加氧酶-2(p300HATCOX-2)通路来上调核因子E2相关因子2(Nrf2)的表达水平来抑制黄褐斑的形成[26]。

6 阿尔兹海默病

当归芍药散可能通过调节机体免疫反应、抑制炎症反应起到神经保护作用，进而产生对阿尔兹海默病的拮抗作用。

研究表明，当归芍药散可以升高快速老化模型小鼠海马中IL-4和γ干扰素(IFN-γ)水平，其调节痴呆小鼠异常的免疫反应可能与改善小鼠认知障碍相关[27]。加味当归芍药散可以抑制大脑海马炎症因子IL-6、IL-1β及磷酸化MAPK信号分子的过度表达，抑制模型大鼠脑内炎症[28]。当归芍药散中有效提取成分可以增强痴呆小鼠脑组织抗氧化能力，保护神经细胞，减少神经细胞的凋亡[29]。当归芍药散对东莨菪碱损伤动物模型具有神经保护作用，可降低模型小鼠脑内乙酰胆碱酯酶AchE活性、提高乙酰胆碱转移酶ChAT活性，可能具有调节中枢胆碱能系统作用[30]。

综上所述，当归芍药散的实验研究已经取得了阶段性的进展，从一定程度上阐明了当归芍药散多中心、多靶点治疗疾病的机理[31]。相对于临床报道，当归芍药散的实验研究尚处于发展阶段，主要集中在妇科疾病、消化系统-肝硬化腹水及心血管-高脂血症等领域；所涉及的机制研究较为单一，尚未形成完整的体系；辨证施治是中医优势，当归芍药散是“肝脾共调、血水同治”的经典方剂，当前的动物实验研究报道大多没有应用其“血水同治”证候特点的病证结合动物模型。故有必要在现有研究成果的基础上，充分利用多学科交叉的技术优势，结合当代先进研究方法，进一步拓宽研究方向，详尽阐明当归芍药散多中心、多靶点的作用机制。此外，完善病证结合动物模型的制备和相关评价，对于揭示“血水同治”理论也具有重要意义。