Rosai-Dorfman病的治疗新进展

陈秀芳 肖嵘 湛意 张桂英

中南大学湘雅二医院皮肤科，长沙410011

Rosai-Dorfman 病（Rosai-Dorfman disease，RDD）是一种罕见的、病因未明的良性自限性组织细胞增生症，偶可呈侵袭性，累及全身各个器官。该病可发生于任何年龄，主要表现为双侧颈部无疼痛的肿大淋巴结（淋巴结最易累及），可有结外多器官受累，最常见的结外受累部位是皮肤和软组织［1］。仅累及皮肤的RDD为皮肤型RDD（cutaneous Rosaidorfman Dorfman disease，CRDD），根据病变累及范围分为3 型，即丘疹结节型、浸润斑块型和肿瘤样型［2］。由于RDD的病因及发病机制不明，无法进行针对性的治疗。现就近年来RDD尤其是CRDD的一些治疗新进展予以综述。

一、手术治疗

对单发、较小的皮损，或累及内脏器官或造成局部压迫的RDD 病例，首选手术切除皮损［3-4］。Taiseerd 等［3］通过大样本的文献回顾证实手术切除是CRDD 最有效的治疗方法。Pulsoni 等［4］回顾文献，发现 9 例 RDD 患者手术切除皮损后，8 例完全缓解。但手术切除后复发的病例也有报道［5］。对于切除后复发的病例可选用化疗或放疗。

二、局部治疗

1.局部药物治疗：对于皮疹非单发但数目不多的CRDD 患者可选用局部药物治疗。以结节为主的皮损，可以选用倍他米松或曲安奈德病灶内局部注射［6］。对于较薄的皮损可以外用糖皮质激素（简称激素）类、维A酸类、维生素D类似物、免疫调节剂类药物或不同药物的混合制剂［7］。李蕾等［8］报道1 例CRDD 在使用倍他米松注射液局部注射（每月1次）联合卤米松软膏外用（每天两次）治疗1年后，结节较前明显缩小。

2.光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）：对于皮疹较大或部位特殊无法进行手术的RDD 患者可考虑PDT 或PDT 联合手 术治疗。Sun 等［9］报道 PDT 成功 治疗 1 例CRDD。

3.激光免疫疗法：即激光联合局部外用免疫调节剂的治疗方法。Li 等［10］报道 1 例CRDD，给予 808 nm 激光照射2 周1 次，同时每天外用咪喹莫特乳膏，8 周1 个周期，治疗3个周期后皮损得到明显改善。

三、系统治疗

对于病变泛发或侵犯重要脏器以及无法行外科手术或局部治疗的患者，或原有手术或局部治疗有效但治疗后复发的患者，可采用系统治疗。

1.糖皮质激素：对于体温高于38 ℃且伴或不伴有突发淋巴结肿大的RDD 患者，在排除感染后可选择激素治疗。其疗效推测与激素的强抗炎作用和免疫抑制作用有关。Oka等［11］报道1例RDD患者在泼尼松0.4 mg·kg-1·d-1试验性治疗下，肿大的淋巴结和皮肤病变迅速好转；之后泼尼松逐渐减量，3个月内皮损完全消退，淋巴结肿大消失；减量至泼尼松0.1 mg·kg-1·d-1维持治疗10 个月后皮损和淋巴结肿大均无复发；治疗12 个月后出现轻微复发，将泼尼松增加至0.3 mg·kg-1·d-1后复发的皮疹迅速消退。激素也可联合其他口服药物治疗。鲁丽霞等［12］报道1例CRDD 用泼尼松30 mg/d 联合沙利度胺100 mg/d 口服治疗半个月后皮损大部分消退。凌俊等［13］用泼尼松20 mg/d联合羟氯喹400 mg/d口服治疗1 例CRDD，6 个月后皮损基本消退，泼尼松（15 mg/d）和羟氯喹（200 mg/d）继续维持治疗2个月后停药，随访4 个月皮疹无复发。对于无重要脏器受累的患者，多主张小剂量激素治疗。

2.氨苯砜：为具有抗炎活性的砜类抑菌剂，具有抑制髓过氧化物酶（MPO）的能力。MPO主要存在于中性粒细胞和单核细胞中，在中性粒细胞炎症过程中，MPO催化过氧化氢和氯离子转化为次氯酸，后者是一种有效的氧化剂，可引起细胞损伤，从而在活化的中性粒细胞周围形成杀伤区。氨苯砜还具有抑制中性粒细胞趋化和黏附的作用［14］。Chang等［15］报道 1 例 CRDD 患者，口服氨苯砜 75 mg/d 1 个月后皮疹明显消退。Chan和Chu［14］通过对比氨苯砜治疗前后的皮肤组织病理表现（治疗前真皮内组织细胞周围以中性粒细胞为主的炎症细胞浸润；治疗3个月后仅显示残留的瘢痕组织），发现氨苯砜可能是治疗大量中性粒细胞浸润的CRDD 的一种有效治疗方法。氨苯砜至少应维持治疗2周［15］。但氨苯砜易出现过敏、溶血性贫血、粒细胞减少等严重的不良反应，治疗过程中应密切观察。

3.沙利度胺和来那度胺：沙利度胺具有免疫抑制、免疫调节和抗炎等作用［16］。Chen等［17］报道1例先后使用曲安奈德局部注射、激素软膏外用、放疗和甲氨蝶呤治疗3年无效的CRDD病例，在甲氨蝶呤的基础上加用沙利度胺50 mg/d，无明显不良反应后增至沙利度胺100 mg/d，起效后甲氨蝶呤逐渐减量至停药，治疗5 个月后，患者皮损明显改善。Chen 等［17］通过回顾文献发现7 例使用沙利度胺（剂量范围50 ～ 300 mg/d）治疗的 RDD 病例中 5 例皮损得到改善，2 例无效或病情仍然进展。Rubinstein 等［18］报道 1 例顽固的RDD病例，使用糖皮质激素、利妥昔单抗和6个周期环磷酰胺、长春新碱和泼尼松化疗及克拉屈滨治疗均无效，在使用硫唑嘌呤和沙利度胺治疗后有效，但出现难以耐受的不良反应，继而转为单用来那度胺（沙利度胺的类似物，不良反应较沙利度胺小），治疗后得到完全缓解。作者推测可能的机制是：①RDD 与肿瘤坏死因子α 和IL-6 的水平升高相关［7］，而来那度胺可降低肿瘤坏死因子α 表达和IL-6 水平［19］；②巨噬细胞集落刺激因子激活RDD 中的巨噬细胞，诱导IL-10释放并改变T细胞介导的免疫应答，而来那度胺可干扰此过程［18］。

4.维A酸类：维A酸类药物影响细胞生长和分化，抑制肿瘤发生和恶性细胞生长，并具有免疫调节作用。Mebazaa等［20］报道 1 例泛发 CRDD 病例，口服阿维 A（20 mg/d 连用4 个月）并联合手术切除大病灶治疗4 个月后皮疹明显消退。Chang等［21］报道1例皮肤、眼部和喉部受累的结外RDD用异维A酸（30 mg/d）治疗有效，但在随访5个月时复发。

5.免疫抑制剂：不作为首选，适用于对其他治疗方法无效或治疗后仍复发的病例。免疫抑制剂主要抑制细胞内DNA、RNA 及蛋白质的生物合成［22］。文献报道中使用的主要药物有甲氨蝶呤、长春新碱、硫唑嘌呤等。Nadal 等［23］报道1例RDD患者，丙酸氯倍他索软膏外用治疗2个月无效，继而联合阿维A 胶囊25 mg/d 口服治疗3 个月后效果仍不理想，后又用沙利度胺继续治疗6个月仍然无效，最后改用甲氨蝶呤（起始剂量10 mg/周，逐渐增加至20 mg/周）治疗1个月后皮损得到明显改善。王小坡和孙建方［24］报道1 例CRDD患者，予泼尼松15 mg/d和阿维A胶囊20 mg/d口服并联合每周1次干扰素皮损内注射和激素软膏及钙调磷酸酶抑制剂外用等治疗6个月无明显疗效，改为甲氨蝶呤7.5 mg每周1 次口服联合倍他米松注射液每月1 次皮损内注射治疗，4个月后无新发皮损，原有皮损消退。Liu等［25］报道1例先后使用倍他米松局部注射和沙利度胺、雷公藤多苷及异维A 酸口服等药物治疗无效的CRDD 患者，单用长春新碱1 mg 每周1 次连续治疗12 周后皮疹完全消退。此外，目前应用氯法拉滨等新型抗肿瘤药物治疗RDD 有效的报道也日渐增多。Averitt 等［26］报道3 例使用氯法拉滨治疗有效的儿童RDD病例，推荐剂量25 mg/（m2·d），每个疗程分别持续2、5、5 d，持续6～9个疗程。

6.生物制剂：常用利妥昔单抗。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，主要通过补体和抗体依赖的细胞毒作用破坏 CD20 阳性 B 细胞，并能减少 B 细胞分泌的抗体［27］。Alqanatish 等［28］报道1例RDD合并SLE患儿，激素治疗有效但减量时病情加重，加用利妥昔单抗500 mg/m2，每2 周1 次，在利妥昔单抗治疗7 周后肿大3 年的淋巴结完全缓解。Pagel等［29］报道1例CD20阳性RDD患者使用利妥昔单抗375 mg/m2每周1次连续治疗4周后，肿大的淋巴结消退，症状缓解。由于利妥昔单抗价格高昂，建议CD20阳性且其他治疗方法无效的RDD患者，在排除感染和肿瘤等禁忌证且经济条件允许的情况下酌情使用。

7.其他：还有报道显示，冷冻治疗［30］、放疗［31］、大剂量干扰素［32］治疗RDD有效。

RDD 尚缺乏特异的治疗方法，各种治疗方案的选择大多源于经验或以往的病例报道，疗效各异，缺乏大样本多中心的临床对照研究。RDD 通常不威胁患者生命，部分患者可自发缓解。Pulsoni等［4］回顾文献发现在40例未接受任何治疗的RDD 病例中，34 例自发缓解，其中33 例完全缓解，1例部分缓解，5例患者病变持续存在，1例患者死亡（死因是淀粉样变性伴肾功能衰竭）。上述研究提示大多RDD患者预后较好，对临床中皮疹局限且无重要脏器受累的患者可随访观察，尽量不要采取过度的治疗手段。总之，对于RDD 的治疗，还需要进一步深入研究并积累更多的临床病例资料，不断探索发现新的治疗手段并发现致病原因。