多磺酸黏多糖减少中、低风险婴儿血管瘤治疗后发生湿疹及皮肤萎缩的多中心研究

李丽 王华 王榴慧 郭艳萍 钱秋芳 于鲁 宋玮 徐锐 林晓 谭春花 郝玉霜 马琳

1国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科 100045；2重庆医科大学附属儿童医院皮肤科 401122；3复旦大学附属儿科医院皮肤科，上海 200032；4哈尔滨市儿童医院皮肤科 150010；5上海交通大学医学院附属儿童医院皮肤科 200062

婴儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）是儿童最常见的皮肤良性肿瘤，发病率高达4%～10%［1］。中、低风险IH 一般仅影响美观，以局部治疗为主，目前建议外用β受体阻滞剂或脉冲染料激光治疗［2］。局部外用β 受体阻滞剂以滴眼液为主。此类液体制剂可能引起瘤体皮肤刺激或浸渍，导致皮肤发红、脱屑及出现湿疹。此外，在IH 消退过程中或在激光、外用药等治疗后可能出现皮肤萎缩现象。本研究拟评估外用β 受体阻滞剂包括2%卡替洛尔滴眼液或0.5%噻吗洛尔滴眼液，及595 nm 脉冲染料激光（PDL）治疗IH后，联合外用多磺酸黏多糖乳膏（mucopolysaccharide polysulfate，MPS）对减少IH 患儿血管瘤局部皮肤表面湿疹及皮肤萎缩发生的作用，同时了解联合外用MPS对IH疗效的影响。

一、研究对象

选取2016 年5 月至2017 年12 月就诊于首都医科大学附属北京儿童医院（A 中心）、复旦大学附属儿科医院（B 中心）、哈尔滨市儿童医院（C 中心）、重庆医科大学附属儿童医院（D中心）、上海市儿童医院（E中心）5家儿童医院皮肤科和/或血管瘤专科门诊就诊的0 ～1 岁患儿，根据病史、临床表现及局部B 超诊断为中、低风险IH，且排除支气管哮喘、严重心脏疾病、呼吸道感染及甲状腺功能低下者。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会审核（审批号［2015］-Y-021-D），患者接受治疗前均签署知情同意书。

二、研究方法

（一）治疗药物及仪器：外用β 受体阻滞剂，包括2%卡替洛尔滴眼液（商品名：美开朗，中国大冢制药有限公司，国药准字H10950121）或0.5%噻吗洛尔滴眼液（武汉五景药业有限公司，国药准字H42021078）及595 nm PDL 激光（Vbeam染料激光治疗仪，美国赛诺秀公司）。治疗后，联合外用MPS 乳膏（商品名：喜辽妥，德国Mobilat 生产有限公司）。

（二）治疗方法与分组：本研究为临床试验研究，722例患儿入组，根据病情及对治疗方法的接受程度，分为外用β受体阻滞剂（阻滞剂）+MPS组98例、阻滞剂组106例、PDL+ MPS 组 128 例、PDL 组 131 例、PDL+ 阻滞剂 +MPS 组 132例、PDL+阻滞剂组127例。

治疗前，采用B超测定血管瘤瘤体厚度及其血供程度。

（三）疗效评价标准及瘤体表面湿疹、皮肤萎缩程度评价标准：由经过统一培训的血管瘤专业主治及以上级别医师对结果进行评价，所有患儿治疗3 个月后评价疗效及不良反应。

1.血管瘤疗效评价：采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS），根据血管瘤治疗前后及停药前后的大小及颜色差异，从-10到+10给出分数，+表示体积增大或颜色变鲜亮，-表示颜色变淡或变暗以及体积缩小［3-4］。临床疗效评价采用国际通用的Ⅳ级分类法［5］，Ⅰ级：瘤体消退≤25%，Ⅱ级：瘤体消退26% ～50%，Ⅲ级：瘤体消退51% ～75%，Ⅳ级：瘤体消退76%～100%。Ⅰ级评定为无效，Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级评定为有效，有效率=有效例数/总例数。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ级评定为未治愈，Ⅳ级评定为治愈，治愈率=治愈例数/总例数。

2.主要疗效指标：①湿疹评价标准，0=无湿疹，瘤体表面无水肿、丘疹、鳞屑、抓痕、苔藓样变及干燥；1=湿疹，瘤体表面有水肿或丘疹、鳞屑、抓痕、苔藓样变、干燥；②皮肤萎缩评价标准，0=无萎缩，皮肤弹性及皮纹无异常；1=萎缩，皮肤弹性降低，皮纹加深，皮肤表面皱缩。

（四）统计学方法：应用SPSS20.0 软件。组间基线差异分析及失访与未失访患者皮损部位及血供的差异比较采用Mann-Whitney秩和检验，年龄（≤3个月和＞3个月组）及性别比较采用χ2检验，瘤体厚度比较采用t检验。组间疗效比较采用χ2检验。Logistic 回归分析影响IH 患儿治疗过程中湿疹及皮肤萎缩发生的因素，先采用单因素Logistic回归分析，P＜0.2 的因素进入多因素Logistic 回归分析，多因素分析采用前进法。P＜0.05认为差异有统计学意义。

三、结果

（一）一般资料：入组IH 患儿 722 例，A 中心170 例，B中心 180 例，C 中心 210 例，D 中心 40 例，E 中心 122 例。男265 例（36.7%），女 457 例（63.3%）；年龄 ≤ 3 个月534 例（74.0%），＞3个月188例（26.0%）。血管瘤位于头面部201例（27.8%），躯干部262 例（36.3%），四肢部259 例（35.9%）。597 例进行了B 超检查：B 超下血供极其丰富10 例（1.7%），丰富315例（52.8%），增多131例（21.9%），稍多4例（0.7%），不丰富134 例（22.4%），未见血流3 例（0.5%）。阻滞剂 +MPS组98例、阻滞剂组106例、PDL+MPS组128例、PDL组131 例、PDL + 阻滞剂 + MPS 组 132 例、PDL + 阻滞剂组127例。

（二）失访与未失访患者基线差异分析：治疗3 个月复诊时，99 例失访，623 例完成治疗。失访与未失访患儿相比，性别（χ2= 1.616，P= 0.218）及年龄（χ2= 0.037，P=0.848）构成、皮损分布（U=29 735.0，P=0.543）及血供（U=18 161.5，P=0.596）差异均无统计学意义。未失访者血管瘤平均厚度（0.30±0.30 cm）显著低于失访者（0.49±0.63 cm），t=16.732，P＜ 0.001。

（三）联合与未联合MPS治疗组间基线差异分析：

1.阻滞剂+MPS组与阻滞剂组：阻滞剂+MPS组（98例）血管瘤位于头面部26 例（26.5%），躯干36 例（36.7%），四肢36 例（36.7%）；阻滞剂组（106 例）血管瘤位于头面部58 例（54.7%），躯干31例（29.2%），四肢17例（16.0%），两组瘤体部位分布差异有统计学意义（U=3 478.0，P＜0.001）。阻滞剂 + MPS 组年龄 ＞ 3 个月 14 例（14.3%），≤ 3 个月 84 例（85.7%），阻滞剂组分别为31 例（29.2%）和75 例（70.8%），两组年龄分布差异有统计学意义（χ2= 6.628，P= 0.011）。两组性别（χ2= 0.103，P= 0.777）、血供（U= 3 389.0，P=0.204）及瘤体厚度（t= 1.878，P= 0.425）差异均无统计学意义。

2.PDL + MPS 组与 PDL 组：PDL + MPS 组（128 例）年龄 ＞ 3 个月42 例（32.8%），≤ 3 个月86 例（67.2%），PDL 组（131 例）分别为25 例（19.1%）和106 例（80.9%），两组年龄分布差异有统计学意义（χ2=6.363，P=0.016）。两组性别（χ2=0.017，P=0.895）、瘤体部位（U=8 352.5，P=0.955）、血供（U= 4 969.5，P= 0.248）及瘤体厚度（t= 0.139，P=0.677）差异均无统计学意义。

3.PDL+ 阻滞剂 +MPS 组与PDL+ 阻滞剂组：两组性别（χ2=1.705，P=0.201）、年龄（χ2=0.224，P=0.683）、瘤体部位（U=8 123.0，P=0.645）、血供（U=7 007.5，P=0.476）及瘤体厚度（t=0.363，P=0.181）差异均无统计学意义。

（四）联合与未联合MPS治疗IH的疗效比较：PDL组有效率显著高于PDL+MPS 组（P=0.033），阻滞剂组治愈率显著高于阻滞剂+ MPS 组（P= 0.037）。见表1。以治疗3 个月的治愈率作为最终疗效指标，322 例使用MPS 者中，234例（72.7%）疗效未受到影响。由于目前仅随访至治疗后3 个月，尚未完成全部治疗，因此，MPS 对疗效的影响尚需进一步评价。

（五）IH治疗后湿疹和皮肤萎缩发生的危险因素分析：考虑影响湿疹及皮肤萎缩发生的因素多样化，除是否联合外用MPS，将南北地区、患儿年龄、瘤体厚度、瘤体血供程度及瘤体部位等因素纳入多因素分析，其中将上海、重庆归为南方，北京、哈尔滨归为北方。治疗3个月时，阻滞剂+MPS组与阻滞剂组单因素Logistic 回归分析发生湿疹的因素，P＜0.2 的因素包括治疗方法、地区、瘤体部位，而瘤体表面皮肤萎缩发生与所分析因素无明显关系，见表2。进一步行多因素Logistic回归分析显示，IH患儿瘤体表面湿疹发生的危险因素为未联合应用MPS（P= 0.007，OR= 3.887，95%CI：1.439 ～ 10.493）。

PDL+MPS组与PDL组单因素Logistic回归分析发生湿疹的因素，P＜0.2的因素包括治疗方法、地区、瘤体血供；瘤体表面发生皮肤萎缩的因素分析，P＜0.2 的因素包括治疗方法、瘤体血供，见表3。进一步行多因素Logistic回归分析显示，IH患儿瘤体表面湿疹发生的危险因素包括，未联合应用 MPS（P＜ 0.001，OR=7.402，95%CI：2.604 ～ 21.042），北方地区（P＜ 0.001，OR=67.048，95%CI：7.977 ～ 563.518）；瘤体表面皮肤萎缩发生的危险因素包括未联合应用MPS（P=0.001，OR=9.371，95CI：2.590 ～ 33.900），瘤体血供丰富（P=0.036，OR=2.971，95%CI：1.075 ～ 8.208）。

PDL + 阻滞剂+ MPS 组与PDL + 阻滞剂组单因素Logistic 回归分析发生湿疹的因素，P＜0.2的因素包括治疗方法、地区、瘤体厚度及血供；瘤体表面发生皮肤萎缩的因素分析，P＜0.2的因素包括治疗方法、地区、年龄、瘤体厚度及血供、部位，见表4。进一步行多因素Logistic回归分析显示，IH患儿瘤体表面湿疹发生的危险因素包括未联合应用MPS、北方地区；瘤体表面皮肤萎缩发生的危险因素包括未联合应用MPS、南方地区，见表4。

四、讨论

近十年来，由于显著的疗效、罕见的不良反应、方便的治疗操作及治疗无痛苦等优势，局部外用β 受体阻滞剂已广泛应用于中、低风险IH 的治疗［2，6-7］。国内皮肤科尚无此类药物的乳膏、软膏等剂型，目前主要以滴眼液为主。曾有研究报道［8-10］此类液体制剂对瘤体皮肤的局部刺激或浸渍，导致皮肤发红、脱屑及湿疹出现。还有研究［11］显示，IH患者中特应性疾病发生风险增加。因此，对IH疾病或治疗过程中可能并发的湿疹应做到早预防、早治疗。脉冲染料激光在抑制瘤体增殖、去除残留的或顽固性皮损等方面有积极的作用，仍是当前治疗IH 的常用方法之一［12］。既往研究［13-14］报道，在激光治疗IH后局部会出现皮肤萎缩，部分皮肤萎缩可在数月或1 ～3年内逐渐自行恢复。因此，局部治疗IH后再应用皮肤屏障修复剂或保湿剂是否能减少湿疹、皮肤萎缩的发生，值得探讨。

MPS具有增强局部血液循环，抑制组织中蛋白酶、透明质酸酶活性，抗炎消肿的作用［15］。并且由于其化学结构中丰富的羟基，易与周围的水分子形成氢键，从而阻止水分蒸发，具有较强的保湿作用［16］。二十多年前已有研究［17］显示，基于MPS 的抗炎、保湿、促组织再生作用，临床上已将其应用于角化型皮肤病和湿疹等的治疗。本研究将其用于IH的辅助治疗，探讨其在IH 治疗过程中改善湿疹、皮肤萎缩方面的作用。

表1 外用β受体阻滞剂、595 nm脉冲染料激光（PDL）联合多磺酸黏多糖（MPS）治疗中、低风险婴儿血管瘤疗效比较

表2 外用β受体阻滞剂联合或不联合多磺酸黏多糖（MPS）治疗中、低风险婴儿血管瘤（IH）3个月后发生湿疹及萎缩影响因素的单因素Logistic回归分析

表3 595 nm脉冲染料激光（PDL）联合或未联合多磺酸黏多糖（MPS）治疗中、低风险婴儿血管瘤（IH）3个月后发生湿疹及萎缩影响因素的单因素Logistic回归分析

表4 595 nm脉冲染料激光（PDL）+外用β受体阻滞剂同时联合或未联合多磺酸黏多糖（MPS）治疗中、低风险婴儿血管瘤（IH）3个月后发生湿疹及萎缩影响因素的Logistic回归分析

本研究纳入病例包括北京、上海、哈尔滨、重庆4 个地区共5家儿童医院的中、低风险IH患儿，采用外用β受体阻滞剂、PDL或两者联用治疗IH，分析治疗3个月时联合MPS辅助治疗对疗效、改善局部皮肤湿疹及萎缩的作用。分析失访病例发现，失访者B超下瘤体更厚，可能由于局部治疗效果欠佳，患儿家长选择其他治疗方式而失访。此外，单用阻滞剂组与阻滞剂联合MPS 组患儿瘤体部位存在差异，单用阻滞剂组头面部IH患者较多，这些入组患者基线信息间的差异可能影响疗效及不良反应发生情况的分析，后续将采取多因素分析法予以校正。

本研究结果显示，治疗3个月后，加用MPS可以显著降低外用 β 受体阻滞剂、PDL 及 PDL 联合 β 受体阻滞剂治疗IH 后皮肤湿疹及萎缩发生的风险。其中，阻滞剂组、PDL组、PDL + 阻滞剂组湿疹发生率分别为25.88%、21.50%、21.10%，这3种治疗方法分别联合外用MPS后，湿疹发生率为6.82%、6.19%、10.74%；Logistic 回归分析显示，以上3 种治疗方法分别联合外用MPS后均可显著减少治疗后湿疹发生的风险。此外，PDL组、PDL+阻滞剂组皮肤萎缩的发生率分别为18.69%和30.28%，这2 种治疗方法分别联合外用MPS 后，萎缩发生率分别为3.54%和8.26%；Logistic 回归分析显示，上述2 种治疗方法联合外用MPS 可显著减少治疗后皮肤萎缩发生的风险。MPS预防湿疹及皮肤萎缩的发生机制考虑与其黏多糖成分可以改善表皮渗透性屏障，增加角质层含水量，增加表皮分化标志相关蛋白、脂质合成酶、抗菌肽mRNA 表达，促进角质形成细胞增殖等有关［18］。本研究还发现，北方地区是增加治疗后湿疹发生的风险因素，考虑与北方地区气候干燥有关，北方地区更应该重视IH继发湿疹的防控。此外，本研究显示，血管瘤的血供丰富也可能是导致皮肤萎缩发生的风险因素，因此，血供丰富的IH患儿在治疗过程中联合应用MPS，对于预防皮肤萎缩的发生可能更有意义。

疗效方面，治疗3个月时，采用相同治疗方法，72.7%患儿联用MPS 对IH 治愈率无影响。由于目前随访到3个月，故尚需进一步增加疗程了解联合MPS对疗效的影响。

综上所述，在IH 治疗过程中，联合MPS 治疗可以有效减少治疗后局部湿疹及皮肤萎缩的发生。

利益冲突本研究所涉及主要药物的生产企业未提供资金支持，也未提供免费药物及其他支持，未参与本研究。所有作者均声明不存在利益冲突