CT纹理分析在肝病变中的研究进展

陈济琛 罗泽斌 陈晓东

1. 广东医科大学，广东湛江 524000；2. 广东医科大学附属医院放射科，广东湛江 524000

图像纹理分析是近些年来在医学领域中发展较快，较好的，有广阔应用前景的一种图像后处理技术，它主要是通过对医学图像中像素的分布情况进行数学分析， 从而获得一系列相关参数以量化病变的异质性。 CT 作为目前肝脏疾病检测的最主要检查方法，其检查方法简便，图像清晰，空间分辨力高，伪影禁忌证少。 平扫 CT图像的像素值（ CT值）直接反映了体素的密度，增强 CT图像可以反应肝脏病变的血供情况， PET- CT图像还可以反应肝脏病变的代谢情况，此外灌注 CT等新技术可以反应病变的血管、血供情况，能谱 CT甚至能对病变的组成成分进行分析。 尽管CT扫描技术有了长足的发展，但是目前CT在解决肝脏的肝纤维化分期、肝肿瘤的定性、临床疗效的预测等问题上还存在不足。CT纹理分析为解决目前CT面临的难题提供了一种新的方法。 通过对CT 图像进行后处理，得出每个像素强度和空间分布的特点，让图像信息定量化，提供了肉眼无法识别的图像信息。 纹理分析的图像可以是CT扫描图像，CT增强扫描图像，PETCT图像，甚至是一些后处理图像（例如灌注CT，类灌注CT图像）。 CT纹理分析的可重复性高，实现起来简便，只需在原来的数据基础上增加一个后处理过程，不需要额外增加专门的扫描机子、造影剂以及加扫其它序列。 CT纹理分析在临床上显示了巨大的应用前景。

1 CT检查技术

目前临床中主要用到的CT检查技术是平扫CT，增强CT，灌注CT，PET-CT，此外还有比较新的能谱CT等。平扫CT是用灰度反应器官和组织对X线的吸收程度，代表的是器官和组织的密度差异。增强CT主要是通过静脉注射造影剂，利用器官、组织、不同病灶、病变吸收造影剂的量不同，来增加图像的对比度。平扫主要反映的是不同物质构成的密度差异，而增强扫描则还能够反映构成物质的血供、代谢特点。

PET-CT是将正电子发射断层显像（PET）技术和CT整合到一台设备上，通过图像融合方法，将前者功能代谢显像的与后者解剖形态显像的融合在一起，从而得到病变的功能以及解剖信息，使对病变的定位和定性诊断都更加准确[1]。通过定量分析构成人体主要元素的放射性同位素，如11C，13N，15O，18F等，PET- CT不仅可以获得多层断层图像和三维全身图像，而且还可以定量分析结果，从而从分子水平动态观察到代谢物或药物在人体内的生理生化变化，用以研究人体生理、生化、化学递质、受体乃至基因改变。

能谱CT是通过利用物质在不同keV水平X射线具有不同的吸收来提供比常规CT更多的影像信息的CT。能谱CT既能够获得物质密度及其分布图像，还能获得不同keV水平的单能量图像，而且还能分析物质组成与分离物质[2]，此外还能根据所得到的能谱曲线计算出该病变或组织的有效原子系数[3]。与以往传统的单能量CT图像相比，能谱CT成像提供了多参数，定量分析的新成像模式，得到更多有用的信息。利用能谱CT的单能量图像、基物质图像、能谱曲线、 有效原子序数等多种参数进行病变的定量分析和诊断，不仅获取了传统CT提供的器官和组织的密度的差异，而且利用其多参数可以实现物质成分分析、鉴别、定量等，大大提高了对病变诊断的精确性和对隐匿病灶的检出[4]。

灌注CT是在高压注射器在静脉注射造影剂后对靶器官进行快速连续多次扫描，根据扫描结果构建时间密度曲线，再根据时间密度曲线计算出靶器官灌注参数并得出灌注伪彩图。根据灌注参数和灌注伪彩图，判断病变的血液灌注量等情况[5]。灌注CT成像的原理是基于中心容积定律和放射性示踪剂稀释原理[6-9]。Miles等[6，8]认为静脉注射造影剂后，放射造影剂遵循与放射性示踪剂相同的药代动力学原理。灌注CT中的时间密度曲线的横坐标是时间，纵坐标为注射造影剂后CT值的增加量，注射造影剂后CT值的增加量反应了器官中造影剂浓度的变化，也间接反映出器官和病变内血液灌注量等情况，从而实现对病变的定性、定位及定量分析。通过灌注CT获得的参数分为血管内期参数和血管外期参数。内期参数用于评价组织灌注状态，外期参数用于评价血管的渗透性[10]。灌注CT基于定量化的灌注参数（例如血流量、血容量、通透性、平均通过时间等） 的空间分布的差异性来评价组织、器官的灌注状态 。灌注CT不仅提供了形态学信息，而且提供了功能方面的信息，让临床有可能更早发现病变、更精确诊治病变及更准确评价各种治疗手段的疗效。

2 CT纹理分析的原理

图像纹理分析是一种图像后处理技术，近些年在医学上得到广泛的研究和应用，它通过对医学图像中像素的分布情况进行数学分析，从而获取一系列量化病灶异质性的相关参数。CT纹理分析主要是通过对CT图像的后处理，提取CT图像的纹理特征，从而得到不能为人裸眼识别的信息。通过计算机对CT图像的计算就得出纹理特征，实际上是计算机计算出来的一个值，它对纹理内部灰度级变化的特征进行量化，是图像的一个极为重要的特征[11]。特征提取在广义上就是一种变换， 即通过变换的方法用低维空间表示高维的图像样本空间[12]。

纹理分析中常用于获得量化纹理参数的方法是：统计法、基于模型法、结构法和频率法等。其中统计法是CT纹理分析中最常用的方法[13]。统计法主要是找出反映图像像素的灰度值的分布与相互关系的特征。基本原理是选择不同的统计量对纹理图像的统计特征进行提取。

早期的研究表明，它能在骨骼照片中评估机械性能和矿物密度。该方法主要用于没有明显规律性的医学结构图像，特别是在具有随机的、非均匀性的结构中应用。统计法有三种不同秩序的统计参数，分别为一阶、二阶和三阶。一阶统计基于直方图分析方法，该方法描述了感兴趣区域的像素值的灰度分布，参数包括平均值、最小强度及最大强度、标准差或变异度、峰度及偏度、像素值的百分位数等；一阶直方图分析不考虑像素的位置，并且没有参考任何灰度值之间的空间相互关系。二阶统计是基于特定的像素对的联合概率分布，主要应用空间灰度依属法或者共生矩阵来描述局部纹理特征，共生矩阵描述的是两个像素的强度之间的相互关系。三阶统计是基于区域内灰度强度的变化或同质区域灰度的分布情况，主要应用相邻像素灰度差分矩阵描述局部纹理特征，具有在其局部环境中评估体素的优点[14]。在医学图像的纹理分析中，一阶和二阶测量更常见。

模型方法认为像素与其周围像素具有一定的关系，这种关系可以是线性的或符合某种概率关系。常用的模型法有马尔科夫随机场模型、自回归模型 、分形模型、Gibbs随机场模型，使用模型系数来表征纹理图像。应用模型所产生的图像来解释纹理，其缺点是缺乏方向选择性，不适于用来描述局部图像结构[13]。

结构法是基于纹理基元来描述纹理，并且通过分析图像的纹理结构来获得结构特征。首先将纹理看成是有许多纹理基元组成的，并且纹理基元有一定的位置规则，提取出纹理基元并找出其位置规律。目前结构法主要通过数学形态学方法处理纹理图像，该方法适合于具有规则的边界，且固定在特定区域[15]，但由于医学图像纹理通常不是很规则， 故较少应用于医学。

频谱法是基于图像的频谱特性描述纹理。可以将图像看作是由一系列不同频率的信号组成，比如图像纹理比较细腻时，表示图像的像素变化较快，图像的高频部分比较突出，反之图像纹理粗糙时，表示图像的低频部分比较突出。常用的频谱法主要包括傅里叶功率频谱法、塔式小波变换、Gabor变换等。

3 CT纹理分析与临床运用

CT纹理变化往往能够反应疾病内部的病理变化。在头颈部非口咽部癌中，人乳头瘤病毒阳性与人乳头瘤病毒阴性的癌之间某些纹理参数存在明显差异，认为CT纹理能鉴别HPV相关肿瘤之间的形态学特征差异[16]；并且在人乳头瘤病毒相关的口咽鳞状细胞癌中也发现了类似的结论[17]。Hee-Dong Chae等[18]应用CT纹理分析分析了部分实性磨玻璃肺结节，结果发现CT纹理参数可以作为准确鉴别侵袭性肺腺癌和侵袭前病灶的指标，AUC值为0.981。 B. Sacconi等[19]发现CT纹理参数与肺腺癌患者的表皮生长因子受体（EGFR）突变和生存率之间存在相关性。发现平均值，标准偏差和偏度与EGFR突变具有显着相关性，与生存率相关的唯一参数是熵。Siva P. Raman等[20]应用CT纹理参数鉴别肾透明细胞癌、 肾乳头状癌、肾嗜酸细胞瘤和肾囊肿，通过建立随机森林模式进行归类判断，发现归类判断准确度达到89%以上。Meghan G. Lubner等[21]发现肾癌不同病理类型间CT纹理参数存在差异，CT纹理参数的熵与透明细胞组织学结果呈正相关（P＜0.001），并且与非透明细胞亚型发现呈负相关（P＜0.001），透明细胞癌发现的AUC为0.943，非透明细胞癌也有相似AUC值。

肝脏病变多种多样，主要分为肿瘤病变和非肿瘤病变，肿瘤病变又分为良性肿瘤、恶性肿瘤和交界性肿瘤。在肿瘤病变中，目前CT在鉴别诊断不典型良恶性肿瘤，恶性肿瘤的恶性程度分级及评估，以及临床疗效预评价中存在困难。在非肿瘤病变中，对肝纤维化分级、肝炎性病变，肝功能评估等也无法给出较好评价。肿瘤病变之间、非肿瘤病变之间及肿瘤病变和非肿瘤病变之间组织病理学与分子生物学上均存在差异。 组织病理学与分子生物学是它们之间鉴别分析的金标准，然而只能通过侵入性方法获得标本，如手术切除或穿刺活检。侵入性检查不仅具有伤害性，而且对标本取材敏感，并且不能反映肿瘤组织的整体状况。CT纹理分析为使用非侵入性检查提供了可能，已有较多的研究表明CT纹理分析在解决目前CT检查面临的难题上具有巨大潜力。与组织病理学及分子生物学手段相比，CT纹理分析的优势是无创、简单、禁忌证较少，并可在活体实时进行，而且不受标本取材较局限的影响，分析具有可重复性，这种优势使得CT纹理分析在临床上的应用越来越受到重视。 CT增强扫描图像、PET-CT图像，灌注伪彩图等，可以提供病变的密度、血供、代谢等形态学及功能学的信息，通过CT纹理分析后处理，间接地从整体水平为病变分析提供相关信息，从而为使用非侵入性检查提供了可能。

4 CT纹理分析在肝脏中的运用

4.1 非肿瘤病变临床应用

肝的非肿瘤病变主要用于肝纤维化分级，肝功能贮备预测，肝炎判断等。

Meghan G. Lubner等[22]通过提取16排或64排CT扫描的肝脏两期、三期或多期扫描方案中的门脉期肝脏门静脉层面层厚为5mm最大横截面图像，然后避开下腔静脉及肝门部门脉勾画肝脏轮廓获得ROI，导入纹理分析软件分析图像，得出结论：CT纹理分析可能有助于检测肝纤维化的存在并区分纤维化的阶段，特别是在晚期水平。Naznin Daginawala等[23]通过提取64排CT扫描静脉造影剂注射后70s的门静脉期肝门部层厚为1.25mm的5张连续层面图像，通过软件融合5张连续的图像，勾画肝脏轮廓及手动去除血管后进行纹理分析，亦得出基于纹理分析为肝纤维化的非侵入性评估提供了潜在的途径。

Amber L Simpson等[24]通过GE的多排CT扫描得到全肝脏的层厚为5mm断层图像，将肝脏，肿瘤，血管和胆管从CT扫描中半自动分割，然后自动化合成3D全肝图，通过分析造影剂注射后80s的门静脉期全肝图发现术后肝功能不全和术后无肝功能不全两组之间的两个纹理特征显着不同。在这项初步研究中，术前肝功能不全的患者术前实质性结构的质地明显多变，对称性较小，均匀性较差。因此，纹理分析有可能提供额外的术前风险分层手段。

Shotaro Naganawa等[25]分析88例经病理确认为非酒精性脂肪性肝炎的患者的CT平扫图像。在层厚为5mm的CT平扫门静脉中心层面的图像上，在肝右前叶放置一个直径约为2cm的感兴趣区，提取纹理特征，避开血管。选择这个提取感兴趣区的方法是因为通常肝活检亦是穿刺此区域。将患者根据有无纤维化分为两组。结果发现在无纤维化病人中，平扫CT纹理分析可有效预测非酒精性脂肪性肝炎，AUC为0.94，准确度为94%。

4.2 肿瘤定性的应用

肝肿瘤病变主要应用于良恶性肿瘤、肝癌、肝血管瘤、肝脏局灶性结节增生之间的鉴别诊断，此外还有人做过肿瘤血栓或血管血栓鉴别研究。

王永芹等[26]从螺距 5 mm、层厚 5 mm的CT 平扫图像上勾画病灶最大横断层面的图像，然后进行纹理分析，发现不同纹理特征选择方法以及不同分析方法对 CT 平扫图像中肝癌和肝血管瘤鉴别的最小错误概率均较低，因此，利用 CT 平扫图像纹理分析的方法对肝癌和肝血管瘤进行鉴别诊断是可行的。黄燕琪等[27]基于平扫及三期增强 CT 图像对于肝脏实性局灶性病变进行纹理分析，先于病灶边界最清晰的时相中勾画 ROI， 随后将 ROI 复制粘贴于其他时相，错位较大时根据邻近解剖结构进行适当的位置调整。发现基于 CT 图像的纹理分析可以作为肝脏实性局灶性病灶鉴别诊断的辅助手段，尤其是肝脏局灶性结节增生与血管瘤、良性病灶与恶性病灶、恶性病灶间的鉴别诊断；其中基于三期增强扫描的纹理分析较基于平扫图像者效果更优。此外王慧慧等[28]对扫描层厚5 mm，层间距5mm的CT动脉期、门脉期及延迟期的图像进行纹理分析，取病灶最大层面沿病灶轮廓勾画ROI，ROI尽量包全病灶，且尽可能避开血管及周围正常肝组织，每期增强图像ROI所选层面相对应，然后自动生成相应的灰度直方图以及基于灰度直方图、灰度共生矩阵的各个纹理参数值，对所得数据进行统计分析。结果发现CT纹理参数对鉴别肝细胞肝癌与局灶性结节性增生有一定帮助，其中以灰度平均值参数价值最高。

Rodrigo Canellas等[29]分析107个不同血栓静脉期CT图像。通过在多曲面重建而来的层厚为3mm的冠状位或矢状位门静期门静脉血栓图像上勾画出血栓，得出纹理参数。结果发现平均值和熵可以可靠地区分肿瘤血栓或血管血栓，AUC分别为0.97和 0.93。

4.3 疗效评估、预测

肝的疗效评估主要用于肝癌各种疗法、结直肠癌预后、结直肠癌肝外淋巴结转移肝结构是否有不同以及结直肠癌肝转移各种疗法的疗效评估、预测等。

王茹等[30]通过回顾性分析TACE术前行上腹部CT增强检查，经穿刺病理、数字减影血管造影证实的肝癌患者，以半年内有无局灶性复发为界，分为早期复发与非早期复发两组，应用纹理分析在肝癌术前扫描层厚5mm，层间距1.5mm CT轴位增强门脉期图像上连续勾画病灶，软件再进行自动融合成三维容积影像，再进行纹理分析。结果发现通过术前肝癌CT增强图像的容积纹理分析，对TACE术后早期复发具有较高的预测价值。Christopher Kloth等[31]通过分析TACE术前和术后患者的灌注CT图像。在层厚为1mm的病灶最大CT横断面图像中勾画出病灶，然后通过软件得出灌注CT参数数值和这个时期的CT纹理参数值。通过结合灌注CT和实体瘤预后评价（mRECIST），将患者TACE术后预后分为完全缓解、部分缓解以及稳定三组。然后分析不同组组内的术前和术后的灌注参数有无相关性；不同组组内的术前和术后的动脉期、门脉期的CT纹理参数有无相关性；不同组组内的CT纹理参数与灌注参数相关性；不同组组内的术前灌注参数对预测术后短期疗效的价值以及不同组组内的术前CT纹理参数对预测术后短期疗效的价值。结果发现这些均存在显着相关性，其中术前灌注及术前CT纹理分析的一些参数对TACE术后短期疗效具有预测价值。此外Hyun Jeong Park等[32]分析肝癌患者TACE术前的病灶图像。通过在层厚为3mm的动脉期CT图像上勾画病灶的最大横截面和逐层勾画病灶，得出2D和3D纹理数据。所有的CT数据来自16排、64排、256排3台不同公司CT机，具有相同扫描参数。根据改进的实体瘤反应评估标准，将肝癌分类为完全反应组和无完全反应组。通过两组数据对比分析发现，治疗前的CT纹理分析对于预测肝癌TACE疗效是否可以达到完全反应是有价值的。

Shuting Chen等[33]通过分析肝癌切除患者的术前动脉期、门脉期的CT图像，患者入组条件是（1）诊断为 HCC；（2）患有单个病变；（3）BCLC 分期至B，以肝切除为初始治疗； （4）术后生存期＞3个月； （5）如果不复发，则至少随访3年； （6）定期随访直至死亡； （7）术前肝脏CT图像厚度为1.25mm。 排除标准是：（1）未记录的基线CT； （2）有多处病变；（3）先前通过经导管动脉化疗栓塞（TACE）或消融治疗； （4）除HCC外的其他伴随癌症； （5）包括胸部或下腹部检查； （6）缺少1.25mm的薄切片图像。发现对于通过肝切除术治疗单一肝癌的患者，CT的纹理特征可能提供超出传统指标（如BCLC）的预后信息。Lucie Brenet Defour等[34]通过分析47例肝癌切除患者的术前CT图像，发现门静脉期的CT纹理偏态参数与总体生存率显着相关，并且可能成为选择最佳切除候选者的有用工具。

Meng Li等[35]分析了130例经过LR（肝切除）或TACE（肝动脉化疗栓塞术）治疗的单个大肝癌（＞5cm）患者的术前门脉期CT图像。图像层厚为1.25mm，扫描的CT机为64排螺旋CT。图像先经过过滤和小波分析，然后通过在最大横截面肿瘤轮廓周围手动绘制用户定义的不规则ROI，提取纹理信息。根据存活率，将LR、TACE治疗后患者分为LR +、LR-、TACE +及TACE-。预测使用TACE治疗LR +患者将表现出与TACE-患者相似的生存率，并且比TACE +患者更差，总体生存率严重受损。 LR推荐用于治疗TACE-患者，而TACE推荐用于治疗LR-和TACE +患者。LR和TACE治疗后的存活率与CT纹理特征相关，而与肿瘤大小无关。虽然需要进一步验证，但证明了使用纹理分析来确定使用LR或TACE治疗方法的可行性。

Sirui Fu等[36]分析了261个经导管动脉化疗栓塞或导管动脉化疗栓塞和索拉非尼联合治疗的患者的治疗前门脉期CT图像。所有的图像来自64排螺旋CT，层厚为1.25mm。通过在1.25mm的轴向门静脉期图像，勾画肿瘤的最大横截面积，作为感兴趣的区域。感兴趣的区域经过滤波和Gabor滤波器或小波变换处理，将TACE的患者分为各种类型的两亚组，并与TACE +索拉非尼组存活率进行比较。结果发现疾病进展时间和生存时间与CT纹理参数相关，而与肿瘤数量或大小无关。纹理分析有望为肝癌病人选择适当的治疗方法。Sébastien Mulé等[37]对肝癌晚期索拉非尼治疗前的病人动脉和门静脉期肝癌图像进行CT纹理分析。通过在病灶动脉期、门脉期最大横截面勾画病灶，得出纹理数据。如果有多个病灶，则在最大病灶上勾画病灶。门静脉期纹理参数熵可以可以帮助预测用索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者的存活率。

Meghan G. Lubner等[38]分析未治疗的结直肠癌肝转移瘤的门脉期CT纹理特征，在层厚为5mm的门脉期最大层面勾画病灶，部分病人在勾画全病变三维图，得出纹理参数。发现纹理参数与直肠癌肿瘤分级、总体存活率相关，2D和3D分析的纹理结果相似。

Balaji Ganeshan等[39]分析27例结直肠癌无肝转移患者的灌注CT图像。在层厚为10mm的CT图像上勾画出肝轮廓，剔除血管等干扰因素，得到纹理参数，发现在有无淋巴结转移的患者间至少一个时相的肝的纹理参数存在差异（P＜0.05），纹理分析作为灌注CT的潜在有用辅助手段，值得进一步研究。

胡飞翔等[40]通过对直肠癌肝转移患者新辅助治疗前的CT门静脉期图像纹理分析，预测新辅助治疗后的疗效。选取34例结直肠癌肝转移患者，共计132枚病灶进行纹理分析，患者均接受一线治疗方案进行治疗，按照实体肿瘤疗效评价标准，分为缓解组、非缓解组。通过在治疗前层厚层距为8mm CT门脉期图像上勾画转移瘤最大层面病灶边缘，得出纹理参数。90%百分位数在截断值为167时具有较高的准确率（81.82%），此时灵敏度为74.42%、特异度为95.65%、阳性预计值96.65%、阴性预计值66.97%及 AUC为 0.854。Amber L. Simpson等[41]通过研究结肠直肠癌肝转移瘤切除术前CT门脉期图像，通过软件在CT图像上半自动分割肿瘤、肝脏产生三维图像，所进行的肝切除实际上是在肝脏的三维图像上绘制的，然后得出纹理参数。从肿瘤和模拟肝切除后剩余肝的纹理特征和临床病理学变量被整合到多变量生存模型中。肿瘤和模拟肝切除后剩余肝的纹理特征与总生存时间相关，并且剩余肝的纹理特征与无病生存期相关，纹理作为一种潜在的生物标志物，用于预测结肠直肠癌肝转移瘤切除后的预后。

5 问题及展望

近年来，越来越多的研究表明纹理分析能表现出病变的异质性，在临床应用中显示出巨大前景。当然目前纹理分析技术还面临着一些问题：（1）分割/测量以及后处理（例如，图像过滤方法的使用）的标准化，目前图像分割/测量以及后处理方法缺乏统一性，各个研究皆有自己的方法，每项研究得出的结论不能相互适用，因此有必要进一步统一标准化的纹理分析流程及提取最能反映肿瘤异质性的纹理参数，才能取得较好的效果并促进其临床推广应用。（2）数据来源的统一性：目前并没有规定各个部分扫描的管电压、管电流、层厚以及层距等。通过水模研究表明，CT纹理分析对图像采集参数，如管电压、管电流和层厚等，相当敏感[35]，这些因素可能潜在地影响了病变分析结果。（3）纹理分析处理过程中观察者自身和观察者之间的一致性：目前在划定区域或兴趣区的容积时没有一个统一标准，每个观察者对病变的认知不一样，这些都干扰了一致性，可能导致分析结果的不准确。通过统一划定标准和计算机辅助半自动或自动方法划定感兴趣区将会有利于减低变异。（4）纹理分析与病理相关性需要进一步研究。（5）纹理分析的报告书写亦需要进一步研究，目前纹理分析更多提供的是统计学上得出的统计数值，比较抽象以及深奥，报告书写的简易化以及规范化需要进一步研究。

尽管CT纹理分析在广泛应用于临床实践之前需要解决许多问题，但通过对现有的CT 数据进行参数化，可获得大量的定量化数据，而这些数据通常难以用肉眼观察到，这将有利于数据的结构化分析处理以及对疾病的诊断、分析。随着影像组学、肿瘤精准治疗和临床大数据的逐步推广应用，CT纹理分析将具有广阔的临床应用前景。

6 小结

CT纹理分析是一种新的图像后处理技术，允许医生获得更多的额外客观数据，这些数据有利于对疾病的诊断以及分析。CT纹理分析在肿瘤异质性、治疗前肿瘤评估和肿瘤类型鉴别诊断中显示出美好的运用前景，此外还具有一系列潜在的非肿瘤学应用，包括评估肝纤维化等。CT纹理分析无需额外添加特殊的 CT 扫描序列以及设备，并且易于加入到现在的影像工作流程中，也无不需要患者另外接受更多的辐射，并在临床工作应用中显示出巨大潜能，有望推广应用于常规临床实践中。