替米考星新剂型的运用研究进展

汪燕 张铎 宋亮 时菲菲

（江苏农牧科技职业学院动物药学院225300）

替米考星，一种由泰乐菌素水解加工处理得到的畜禽专用半合成大环内酯类抗生素，其抗菌谱广，抗菌活性强。具有良好的组织穿透力，药动学特征优良，无致畸、致癌和致突变等不良反应。市场现有替米考星原料、预混剂、溶液剂、注射剂、可溶性粉等，但口服给药苦味较重，严重影响动物采食量，注射给药毒副作用较大，且不方便群体使用，本文通过查阅大量资料对替米考星的新剂型进行探索。

1 替米考星纳米乳

纳米乳又称微乳液，是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成，粒径为1～100nm的热力学稳定、各向同性，透明或半透明的均相分散体系，具有靶向性、缓释性、制备简单、安全性高、热稳定性强、粒径小、渗透性好、能增加难溶性药物的溶解度、提高生物利用度等优点。

王璟[1]利用纳米乳化技术，将传统抗菌药物替米考星和氟苯尼考配伍，制备出O/W型纳米复方抗菌药物，外观澄清透明、均一、流动性良好，透射电镜下呈现规则的球形，平均粒径为15.4nm，多分散系数为0.08，制剂有效期为18个月，质量稳定，LD50为2043.7mg.kg-1，毒性较低，中、高剂量组对禽类巴氏杆菌病的治愈率高达80%以上，效果良好。

李向辉[2]通过伪三元相图法优化处方，以吐温80，无水乙醇，IPM等为原料制备出水包油型替米考星纳米乳，粒径在10～20nm，体系较为稳定，-4℃、室温和60℃条件下放置6个月后仍然透明、均一，没有分层。动物实验和体外抑菌实验表明该纳米乳毒性较低，对巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌、致病性大肠杆菌等均有较强的抑菌杀菌作用，临床结果表明，该纳米乳可以有效治疗鸡慢性呼吸道疾病。

2 替米考星微丸

微丸是直径0.5～1.0mm的球形或类球形固体剂型，通常单次给药的药量由几十至几百个小丸组成，可制成缓控释、肠溶等不同类型。

赵林[3]采用挤出滚圆法以淀粉和糊精为原料成功制备出替米考星微丸丸芯，利用丙烯酸树脂对微丸进行包衣，最终制得的替米考星肠溶微丸收率和圆整度合格率都在76%左右，成形性良好，脆碎度低，符合肠溶制剂的特征。该微丸对光照和温度较为敏感，在0.1mol/L盐酸介质和pH6.8磷酸盐缓冲液中释放度未有明显变化。头仔猪单剂量口服替米考星肠溶微丸药动学研究表明，该微丸的药-时曲线符合有吸收的二室开放模型。

李玥峰[4]对广州华农大实验兽药有限公司的替米考星缓释肠溶颗粒进行了质量评价和稳定性研究，结果表明替米考星缓释肠溶颗粒在（40±2）℃、RH（75±5）%环境下放置6个月各项考查指标无明显变化， （25±2）℃、RH（60±10）%环境下放置12个月各项质量考查指标均符合规定，稳定性良好，可有效保存36个月以上。

3 替米考星脂质体

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体，具有一定的靶向性和淋巴定向性、缓释作用，可以降低药物毒性，提高稳定性。姜世友[5]采用改进的逆向旋转蒸发法制备得到淡黄色透明均质的替米考星脂质体，平均粒径为98.6nm，包封率超过90%。动物实验表明，该脂质体能显著增加替米考星在肺部、肾脏中的浓度，且显著延长有效药物维持时间，具有显著的靶向性。

4 替米考星微囊

微囊是指利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜将固体药物或液体药物作囊心物包裹成药库型的微小胶囊，具有增加药物稳定性、延长药物作用时间、掩盖不良嗅味、缓释控释靶向递送药物、提高药物生物利用度等优点。

吉明霞[6]以明胶为囊材，采用单凝聚法成功制备替米考星明胶微囊。当明胶浓度为3%～5%、囊材比1∶3～1∶5、搅拌转速为300～500r/min、成囊温度为45～55℃时，替米考星微囊的平均包封率高达（79±0.25）%，载药量（20.93±0.05）%，收得率（76.28±0.19）%，平均粒径（43.12±0.34）μm，形态良好、分散和突释率低、流动性较好、苦味较低，综合评分较高。胡亚南将替米考星新型制剂微囊给猪灌服后，t1/2kα为（0.291±0.057）h，t1/2α为 （1.954±0.267）h，t1/2β为（13.602±0.611）h，AUC为（61.344±3.371）mg·L-1·h，该结果表明，替米考星微囊能在猪体内缓慢吸收完全，且消除相对较慢，能起到长效作用。

邹凯丽[7]采用tulsion339强酸型阳离子交换树脂，用静态制备法搭载替米考星，制备得到替米考星树脂复合物，然后利用O/O乳化溶剂挥发法将该复合物包裹在尤特奇RS/RL100中制备得到替米考星树脂复合物微囊。所得微囊平均粒径为125～150μm，替米考星含量为（36.69±1.24）%，微囊的释放为膜控释型模型，符合一级动力学。留样试验表明微囊放置6个月含量降解低于1%，颜色形态均无变化，稳定性良好。大鼠内服试验结果表明，该微囊AUC是对照组磷酸替米考星的6倍，1～42h血药浓度均在最低有效血药浓度以上。

5 替米考星微球

微球是指药物吸附或分散于高分子聚合物基质中形成的微小球状实体，粒径一般为1～250μm，具有良好的靶向性、缓释性、长效性、栓塞性，可以掩盖药物的不良味道，提高稳定性，降低对胃肠道的刺激。

邹凯丽等[7]采用Tulsion339树脂搭载磷酸替米考星，用O/O乳化溶剂挥发法制备替米考星树脂复合物缓释微球，结果表明该微球混悬剂具有良好的缓释和改善口感的效果。

郭傲民等[8]将复方替米考星缓释微球口服给予健康成年鸡，利用高效液相色谱法检测替米考星含量。结果表明替米考星微球的药-时数据符合一级吸收的二室开放模型，吸收迅速，分布较广，组织穿透力较强，半衰期长，有明显的缓释效果。

综上所述，替米考星由于其味苦、流动性差、分散性低等缺点影响了临床使用，而新剂型的研制，有利于改善药物的口感，减少对胃肠道的刺激性，延缓作用时间，提高生物利用度，从而更好地应用于牛、羊、猪、鸡等动物的感染性疾病的治疗。