阿帕替尼在原发性肝癌治疗中的应用研究进展

陈德志，陈巧辉，陈惠萍，许燕玉，陈志民

（中国人民解放军第九一○医院静脉药物配液中心，福建 泉州 362000）

原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理类型，其中HCC占85% ～90%[1]。肝癌早期常无临床症状，就诊时病情往往已进展到中晚期，我国晚期肝癌患者的自然生存期仅为3～4个月[2-3]。手术治疗用于早期肝癌疗效确切，但中晚期患者由于已失去了最佳手术时机，故非手术治疗成为首选。肝癌对传统的细胞毒类化学治疗（简称化疗）药物很不敏感，主要原因是多药耐药基因过度表达[4]；化疗药物细胞毒性大，使得机体正常免疫细胞代谢受到抑制[4]；可能激活乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），诱发肝炎活动[5]。且肝癌的高转移率和复发率也是其疗效差的重要因素[6]，寻求低毒高效的治疗方法成为目前肝癌领域的难点。

肝癌是典型的富血管肿瘤，在肝癌发生、浸润、转移过程中，肿瘤新生血管生成发挥了重要作用[3]。目前，抗新生血管形成治疗成为抗肿瘤治疗的热点，肿瘤血管生成的主要信号通路是血管内皮生长因子（VEGF）／血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路。VEGF是目前发现的最强的血管渗透剂，主要通过VEGFR2促血管生成[5]。阿帕替尼为VEGFR2抑制剂，可阻断血管内皮细胞的迁移和增殖，减少肿瘤微血管密度，抑制肿瘤生长[7]。在此，对阿帕替尼的作用机制、在晚期原发性肝癌的应用研究进展、使用剂量及不良反应等进行综述。

1 作用机制

1971年，FOLKMAN[8]首次提出肿瘤的生长需要新生血管的生成。新生血管供给了足够的氧气及营养物质，使恶性肿瘤细胞生长、浸润、转移[9]。VEGF信号通路在肿瘤血管生成中扮演着举足轻重的角色，而酪氨酸激酶作用于这一过程的关键分子则是VEGFR。VEGF和VEGFR高度表达于多种恶性肿瘤细胞中，包括胃肠道恶性肿瘤[10]，持续的VEGF表达促进了血管的生成，从而促进了肿瘤的生长和转移，所以VEGF和VEGFR能成为抑制血管生成，从而抑制肿瘤生长的潜在目标。VEGFR 包括 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3 3种不同类型的酪氨酸受体，均在淋巴管及血管内皮细胞上表达[11]。当VEGFR2被VEGF激活后，将引发一系列信号转导级联反应，包括随后的细胞增殖、迁移、弥漫和内皮细胞存活效应[12-13]。因此，VEGFR2被认为是VEGF信号通路诱导血管生成的关键因子[14-18]，通过抑制VEGFR2而抑制肿瘤血管生成，将会是一个很有前景的靶向治疗策略。

阿帕替尼为新型口服小分子VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂。其竞争性阻滞VEGF与VEGFR2结合和后来的VEGFR2自动磷酸化[16]，从而抑制VEGF刺激内皮细胞的迁移和增殖，降低微血管密度，从而达到抗肿瘤的作用[12，14]。据报道，阿帕替尼与VEGFR2结合力较索拉非尼强10倍[12]。

2 临床研究

2.1 治疗晚期肝癌

一项Ⅱ期临床研究显示，阿帕替尼对晚期肝癌患者存在潜在的生存获益[3]。该研究共有121例患者入组，随机分配至阿帕替尼750 mg／d组和850 mg／d组。结果两组患者的中位进展时间（mTTP）分别为3.3个月及4.2个月，中位总生存期（OS）分别为9.8个月及9.7个月，疾病控制率（DCR）分别为48.57%及37.25%，两组不良事件发生率也相当。研究证实，不同剂量阿帕替尼对于初治、基础状况良好的晚期肝癌临床有效率基本相同。阿帕替尼治疗肝癌的Ⅲ期临床研究正在进行，值得期待。

宋锦添等[19]回顾性分析了经过一线或二线治疗后晚期原发性肝癌患者应用阿帕替尼的疗效及安全性，共纳入53例患者，每天给予阿帕替尼250 mg，500 mg，850 mg口服治疗，直至肿瘤进展或不能耐受，随访时间21个月。结果显示，患者的中位无进展生存时间（mPFS）为 3.65 个月；客观缓解率（ORR）为 18.86% ；DCR 为56.6%；不良反应主要为高血压、手足综合征、蛋白尿等，多数为Ⅰ级或Ⅱ级，大部分患者能耐受。与秦叔逵等[3]的研究结果相似。郑艳等[4]及廖景升等[20]均采用阿帕替尼与安慰剂对照研究，对比临床缓解率、生存期及不良反应发生率。结果证实，晚期原发性肝癌患者应用阿帕替尼有利于强化临床疗效，延长生存期，且安全性较高。

2.2 联合经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌

抗肿瘤血管生成单药的客观有效率通常较低，如联合化疗药物或其他治疗方式有可能提高客观疗效[21]。阿帕替尼与化疗药物或其他治疗方式联用尚缺乏充分的证据，但已有学者开展探索和尝试。经TACE是肝癌非手术治疗的最常用方法，它可使肿瘤缺血、坏死，甚至缩小到适应手术切除[22]，极大地延长了中晚期肝癌患者的生存期。但单纯的TACE治疗需要短时间内多个周期进行，且存在肿瘤灭活不彻底等缺陷[23]。多项研究证实，TACE术后会导致栓塞组织细胞缺血缺氧，从而分泌多种生长因子（如 VEGF）[24-26]，因此，针对TACE术后肿瘤细胞VEGF表达增强的特点进行相应治疗，有望提高TACE治疗的效果。

于俊岩等[27]进行了一项阿帕替尼联合TACE治疗HCC的Ⅱ期临床试验，选取无手术指征的HCC患者，每天口服阿帕替尼500 mg，同时联合TACE治疗，最终成功完成联合治疗的患者30例。结果表明，阿帕替尼联合TACE治疗安全、有效，不仅基于实体瘤疗效评价（RECIST）标准肿瘤直径缩小，而且肿瘤强化、表观扩散系数等影像学指标均有好转；DCR为87.5%；疾病客观反应率为10.0%。虽有患者经历3～4级的药物毒性反应（15%），但大多数是轻微的（1～2 级，85%），且药物毒性反应可通过调整阿帕替尼剂量来控制。

杨泽冉等[23]收集了21例接受TACE联合阿帕替尼（250 mg／d）治疗的中晚期原发性肝癌患者，在随访中发现 21 例首次治疗后，完全缓解（CR）3 例（14.3%），部分缓解（PR）6 例（28.6% ），疾病稳定（SD）5 例（23.8% ）；DCR为61.9%，ORR为38.1%。但也有部分患者疗效欠佳，其中疾病进展（PD）2 例（9.5%）。同时观察到伴有门静脉转移的患者在行联合治疗后，其门静脉瘤栓坏死，血流恢复。既往研究表明，HCC合并门脉瘤栓是临床治疗的难题，单一治疗模式效果不理想，不仅引起肿瘤细胞的肝内播散，还导致病情快速进展、肝功能恶化，严重影响预后[28]。该研究可为HCC合并门脉瘤栓的治疗提供新选择。

KOU等[29]报道1例晚期HCC患者在使用TACE和化疗治疗期间联合口服500 mg阿帕替尼，7个治疗周期结束后，肿瘤体积明显缩小，血清甲胎蛋白（AFP）水平明显降低，依据RECIST标准评价疗效为PR，无进展生存期（PFS）达8个月，提示阿帕替尼可与局部治疗、系统化疗等多种手段相结合，进而提高疗效。金鑫荔等[30]及武健等[31]比较了TACE联合阿帕替尼与单纯TACE治疗中晚期HCC的临床疗效和安全性。结果显示，治疗第9，12个月时，两组ORR和PFS有显著差异（P＜0.05），联合组中阿帕替尼相关不良反应发生率显著高于单纯用药组（P＜0.05），但经对症治疗均缓解。与单纯TACE治疗相比，TACE联合阿帕替尼对于治疗中晚期肝癌有更好的中远期疗效，且有一定安全性。

2.3 治疗肝内胆管癌

体内试验证实，阿帕替尼能抑制胆管细胞型肝癌移植瘤的生长，提示阿帕替尼可用于胆管细胞型肝癌的治疗[18]。侯月红等[32]使用阿帕替尼（500 mg ／d）治疗 1 例肝内胆管癌复发患者，治疗期间偶有1级白细胞减少及轻度手足综合征，对症治疗后恢复正常。治疗后1个月及2个月复查CT提示病变范围缩小约0.5 cm，强化程度减低，存活肿瘤减少，疗效评价为稳定。药物治疗期间患者生活质量较好，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分由2～3分降至1～2分，肝功能基本正常。此后，疾病稳定时间达5个月，且在继续获益中。

3 用于原发性肝癌的剂量

阿帕替尼说明书推荐剂量为850 mg，每天1次，但针对的适应证为既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。而秦叔逵等[3]开展的阿帕替尼治疗晚期肝癌患者的Ⅱ期临床试验，对比了850 mg及750 mg（均每天1次）的疗效，结果两个剂量组均有一定效果且相当。在安全性方面，虽无明显差异，但850 mg剂量组因不良事件用药未满1周期退出试验的人数（9例）明显高于750 mg剂量组（3例）。考虑到肝癌多有基础肝病、潜在的肝功能和出凝血功能异常，为了兼顾药物的有效性和安全性，该研究推荐口服阿帕替尼750 mg（每天1次）作为Ⅲ期临床研究的给药剂量。

宋锦添等[19]回顾性分析了3组不同药物剂量（250，500，850 mg）治疗晚期原发性肝癌的疗效，证明了随着阿帕替尼剂量的增加，PFS呈正相关。而另一项阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌的临床分析中[33]，给予500 mg（每天1次），患者均无法耐受不良反应，改为250 mg（每天1次），相对耐受良好，用药依从性提高。多项临床报道TACE联合阿帕替尼治疗晚期肝癌，阿帕替尼起始治疗剂量选择 250 mg（每天 1 次）[23，34-35]，也有研究采用 500 mg（每天1 次）给药[27，30-31]，个别用药剂量为 750 mg（每天 1 次）[36]、850 mg（每天 1 次）[37-38]，在1～2周后视患者耐受情况调整剂量。有个案报道，TACE术后给予隔日小剂量阿帕替尼（250 mg）治疗晚期肝癌，未出现不良反应，疗效较好[39]。

临床试验表明，阿帕替尼抑制酪氨酸激酶的作用及其不良反应的程度依赖于剂量[12，14]。然而进入循环的阿帕替尼主要通过肝酶分解代谢[40]，晚期HCC多为肝硬化，肝脏储备功能差，影响阿帕替尼体内代谢，使得患者对不良反应耐受较差。为了减轻不良反应，提高用药依从性，建议可根据具体情况，制订最佳的个体化治疗方案，最大限度地延长患者的生存期，改善生活质量，建议阿帕替尼起始治疗剂量可从中小剂量开始（250～500 mg，每天1次）。

4 不良反应及安全性

阿帕替尼引起的不良反应均为小分子酪氨酸激酶抑制剂和常见抗血管生成药品不良反应，包括血液学毒性（白细胞、粒细胞、血小板减少）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等）[21]。据统计，常见不良反应为高血压、蛋白尿和手足皮肤反应[41]，大多数为一过性或可逆的，尚在可耐受范围。但随着临床应用的日趋增多，其他较少见不良反应包括骨髓抑制、腹痛、肝功异常、腹泻、黏膜溃疡、消化道出血、脑出血等，应引起重视。LI等[42]报道了1例服用阿帕替尼治疗后消化道出血穿孔的情况，虽进行了积极对症治疗，但患者还是最终死于感染性休克。临床试验证实，阿帕替尼使用剂量越高，不良反应发生率也相应增高[3，19，33]，但有多项研究表明，阿帕替尼引起的相关不良反应的早期发生，常与抗癌治疗的客观疗效和生存获益相关[43-44]。因此，如何兼顾阿帕替尼的有效性和安全性应引起重视。

5 展望

阿帕替尼为高度选择性作用于VEGFR2的分子靶向药物，对晚期原发性肝癌疗效明确，且安全性、耐受性较好，可单用或与化疗等其他方式联用。我国为肝癌高发地区，《2014世界癌症报告》统计，全世界约50%的新增肝癌病例出现在中国[26]。晚期原发性肝癌预后差，患者生存时间较短，严重威胁人民生命健康，阿帕替尼为其治疗提供了新的选择和希望。越来越多有关阿帕替尼的临床和基础研究正在进行，期待这些研究为阿帕替尼的应用提供更广阔的前景和依据。