微粒给药系统在肝纤维化治疗中的研究进展

李承群，苏瑾，李桂玲

综述

微粒给药系统在肝纤维化治疗中的研究进展

李承群，苏瑾，李桂玲

1 主动靶向型给药系统

1.1 脂质体给药系统

脂质体是球形人造囊泡，其包含一个或多个含水隔室的磷脂双层。脂质体可以在其双隔室结构内包封多种亲脂性（疏水性）和亲水性药物，是一种用于肝脏靶向递送的生物相容性纳米载体[6]，具有生物相容性好、生物降解度高和低毒性等优点。HSC 是肝纤维化的中心介质，肝损伤导致的 HSC 激活、增殖及转化是肝纤维化过程中的重要环节，而基质金属蛋白酶-2（MMP-2）在该环节中起重要作用。由于 HSC 细胞膜上具有表达丰富的维生素A（VitA）受体，因此该受体成为肝纤维化治疗的潜在靶标。基于以上思路，Li 等[7]以 VitA 为靶头，利用双环己基碳二亚胺-1,3-二氨基戊烷缩合法将 VitA 偶联到脂质体表面，并通过旋转薄膜蒸发法构建了 VitA-偶联脂质体（VitA-lips）载体系统。研究结果表明，脂质体显示出较低的细胞毒性和较高的MMP-2 siRNA 结合能力，能有效地将 MMP-2 siRNA 递送至 HSC-T6 细胞。用载 MMP-2 siRNA 的脂质体（VitA-lip-MMP-2 siRNA）处理 HSC 时，MMP-2 的 mRNA 表达和活性以及 α-平滑肌肌动蛋白和 I 型胶原的蛋白表达水平显著降低。这些结果表明，抑制 HSC-T6 细胞中 MMP-2 的表达可能有助于预防肝纤维化，为开发针对 MMP-2 的慢性肝纤维化的特异性药物提供了基础数据支持。

另有研究人员以 Arg-Gly-Asp（RGD）肽为靶头，将其修饰到脂质体表面，并包载氧化苦参碱（OM），用于治疗四氯化碳（CCl4）诱导的大鼠肝纤维化。实验结果表明，OM 可通过抑制肝细胞活力、诱导细胞凋亡、下调纤维化相关基因表达等作用减轻肝纤维化；与游离药物相比，将 OM 包载于 RGD 脂质体中，可增强 OM 与 HSC 的结合，增强对 CCl4诱导的肝纤维化的治疗作用[3]。

Li 等[8]研究发现，纳米脂质体可靶向活化的肝星状细胞（aHSCs）对肝纤维化的作用，用靶向纳米脂质体（pPB-SSL）可将重组人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（rhTRAIL）特异性地递送到纤维化肝脏中。通过体外和体内实验，发现由 pPB-SSL 递送系统携带的 rhTRAIL 能够延长血液循环时间，特异性靶向 aHSC，并在体外和体内减轻纤维化[9]。

1.2 胶束给药系统

聚合物胶束是由具有亲水性头部和疏水性尾部的两亲性嵌段共聚物，在水中浓度高于临界胶束浓度（CMC）的条件下，自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液体系，其亲水链段在外，成为胶束外壳，疏水链段在内，成为胶束内核。作为给药系统，胶束能够有效提高药物的稳定性，具有一定的靶向性，还具有延缓释药等优点[10]。

Dutta 等[4]将 GDC-0449[一种 smoothened（SMO）拮抗剂，可导致 GLI1和 GLI2 失活，从而阻止肿瘤基因的表达]包封于甲氧基聚(乙二醇)-嵌段-聚(2-甲基-2-羧基-碳酸亚丙酯)-接枝-十二烷醇（PEG-PCD）非靶向聚合物胶束中。为了进一步提高 GDC-0449 对 HSC 的靶向性，分别将 10%、20% 和 30%（w/w）的甘露糖-6-磷酸（M6P）缀合到胶束材料表面，构建了载药聚合物混合胶束，考察不同胶束体系对正常小鼠和肝纤维化小鼠的效果和其对 HSC 的靶向性。实验结果表明，含有 M6P 的混合胶束体系靶向性更高，且治疗效果更佳，可用作治疗肝纤维化的潜在药物递送系统。

Luo 等[11]开发了一种靶向 HSC 的硫酸软骨素纳米胶束（CS micelles）递送系统，首先通过酰胺键合成 CS-脱氧胆酸结合物，然后将维甲酸（RA）和阿霉素（DOX）封装到 CS micells 中，形成 DOX-RA-CS micelles 共递送系统。尾静脉注射结果显示，DOX-RA-CS micelles 被输送到肝硬化肝脏，并在 CCl4诱导的纤维化大鼠模型中显示协同抗纤维化作用。Wu 等[12]合成了维生素 A（VA）共轭的共聚物胶束载体材料 VA-聚乙二醇-聚乙烯亚胺-聚[N-(N',N'-二异丙基氨基乙基)-共-苄氨基]天冬氨酰胺（T-PBP）。该胶束材料具有 pH 敏感性，共轭连接的 VA 使其具有 HSC 靶向性。T-PBP 胶束以磁共振成像可见的方式有效地将 miRNA-29b 和 miRNA-122 转运至 HSC，通过下调纤维化相关基因的表达，产生了协同抗纤维化作用。

透明质酸（HA）是一种广泛存在于动物细胞外基质、结缔组织和器官中的糖胺聚糖[13]。HA 是一种生物相容性好、生物降解度高、非免疫原性、非炎症性、无毒的线性多糖[14]。氯沙坦为血管紧张素 II 受体阻滞剂，具有亲脂性。通过合成 5β-胆烷酸（CA）偶联的 HA 作为胶束载体材料，采用水包油乳液法包载氯沙坦，制备氯沙坦-HA 胶束，用于 C3H/HeN 小鼠（n = 40）晚期肝纤维化的治疗。实验结果表明，氯沙坦-HA 胶束治疗可减轻 C3H/HeN 小鼠的肝纤维化，还可使 HSC 失活。因此，氯沙坦-HA 胶束在抗纤维化治疗中可以预防或进一步控制肝损伤，有效防止肝硬化或肝细胞癌（HCC）[15]。包载姜黄素的 HA-聚乳酸胶束可以将姜黄素有效递送至 HSC，并且能够在硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝纤维化小鼠模型中引发 TAA 对 HSC 的细胞毒性作用，从而降低 HSC 活性，阻止肝纤维化进程。在抗纤维化治疗中，胶束材料本身的低毒性对于防止 HSC 细胞和肝细胞凋亡具有重要意义。

由于 HSC 具有显著的维生素 A 摄取能力[16-17]，因此 VA 也可作为靶向于 HSC 的靶向配体。在一项研究中[18]，首先通过聚乙二醇双丙烯酸酯（PEGDA）和精胺之间的迈克尔加成反应合成聚二亚胺（PSPE），然后将 PSPE 与聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乙二醇（PEG）连接起来，形成两亲性三嵌段聚合物 PLGA-PSPE-PEG，随后该三嵌段聚合物以维生素 A（VA）进行修饰，使递送系统（PLGA- PSPE-PEG-VA）具有 HSCs 特异性。PLGA-PSPE-PEG-VA 聚合物自组装成核壳聚合物胶束（PVMS），并在组装过程中将抗肝纤维化药物水飞蓟宾包裹到 PLGA 的疏水核心中，形成化学载药的PVMS（CPVMS），从而成功构建了 HSC 靶向的药物递送系统，用于治疗肝纤维化[19]。研究显示所构建的递送系统安全性良好，对活化的 HSC 具有良好靶向性，不但能够有效抑制肝纤维化，而且能够通过协同抑制胶原蛋白 I 的分泌来增强抗纤维化作用。此外，该体系还表现出了优异的生物相容性，在体外具有非常低的细胞毒性和溶血活性，并且在小鼠中具有良好的耐受性，没有肝毒性或炎症反应，能有效地积聚在纤维化肝脏和特异性靶向活化的 HSC 中。在纤维化小鼠中全身递送后，该体系显著延长了药物的循环时间，也增强了肝脏对药物的吸收，并精确靶向于活化 HSC[20]。因此该体系是一种安全有效的 HSC 靶向药物递送系统，用于改善纤维胶原蛋白 I 的抑制，并且在临床上可作为一种新型方式治疗肝纤维化。

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1.3 纳米粒给药系统

纳米粒是指一类由特定的高分子载体或脂质载体为赋形剂，难溶性药物可通过溶解或混悬的方式高度分散于载体材料中，通过溶剂挥发、透析等方法形成的纳米尺寸球状固体分散体，粒径通常在 10 ~ 100 nm。

Wang 等[21]采用薄膜分散法制备了载姜黄素的磷脂酰丝氨酸（PS）修饰纳米结构脂质载体（Cur-mNLCs），用于治疗 CCl4诱导的大鼠肝纤维化，对大鼠体内的药代动力学行为、肝脏靶向性和抗肝纤维化效果进行研究。结果表明，给予 Cur-mNLCs 可延长大鼠体内药物滞留时间并改善其生物利用度；用 PS 修饰则增强了纳米结构脂质载体的肝靶向特性，且 PS 在减少肝脏炎症和抗纤维化方面也发挥了改善效果。Cur-mNLCs 的抗纤维化功效可能与其肝细胞保护、炎症抑制、肝细胞修复和胶原沉积抑制作用有关。

壳聚糖是一种亲水性聚合物，有人使用壳聚糖纳米粒（NPs）装载 JQ1 和阿托伐他汀，用不同密度的视黄醇（Rt）作为靶向配体修饰 NP，以实现对 HSC 的主动靶向性。实验结果证明，用低密度的 Rt 作为靶向配体修饰的壳聚糖纳米粒（LRt-NPs）可增加 HSC 中的摄取和体内纤维化肝脏中的累积，提示其可作为肝纤维化治疗中靶向递送药物的有效给药系统[22]。

1.4 微球给药系统

微球是药物溶解和（或）分散在高分子材料中形成的骨架型微小球状实体。有报道将 Rho 激酶抑制剂 Y27632 作为 HSC 选择性配体，构建了可生物降解的高分子微球，并研究了其药效学性质[23]。该微球通过铂基 Lx 连接器与蛋白基载体（pPB-MSA）偶合作为载体，再以 Y27632 进行修饰。探讨了载蛋白基载体（pPB-MSA）的生物可降解聚合物微球与抗纤维化化合物（Y27632）的药效学特性。其中的 pPB-MSA 是由几种附着于白蛋白核心（小鼠血清白蛋白，MSA）的 PDGFβ-受体识别肽（pPB）组成。研究结果表明，在 pPB-MSA 上连接 Rho 激酶抑制剂 Y27632 所构成的 pPB-MSA-Y27632 能够使载体靶向肝纤维化中的关键致病细胞，即肌成纤维细胞，包括高度表达 PDGFβR 的活化 HSC，且能够在指定的靶细胞中发挥其作用[24-26]。实验结果还证明，Y27632 与 pPB-MSA 偶联制备聚合物微球用于皮下给药时，在纤维化肝脏内具有药理学活性，发挥抗纤维化作用。因此，pPB-MSA-Y27632 聚合物微球是一种具有抗肝纤维化潜力的全身给药靶向递送系统。

进一步研究发现，将 pPB 与人血清白蛋白（HSA）偶联所构建的 pPB-HSA 聚合物微球，皮下给药后，能释放到血浆中且能在纤维化肝脏中达到易于检测的水平。通过用人血清白蛋白替代小鼠血清白蛋白，成功地避免了诱导免疫应答，构建了一种生物相容性良好的药物载体，适用于蛋白质的长期给药[26]。结果表明，由可生物降解的亲水性多嵌段共聚物为载体构建的微球，可通过皮下给药的方式进行蛋白类药物的全身递送，且具有缓释和靶向效果。未来的研究可能包括从微球释放 pPB-HSA 的药代动力学研究以及通过持续释放制剂递送与 pPB-HSA 偶联的抗纤维化药物。

2 被动靶向型给药系统

2.1 氧化苦参碱脂质体

氧化苦参碱（oxymatrine，OMT）是从苦参或苦豆子中提取的一种活性药物成分，通过抑制 HSC 的活化和增殖，合成 ECM 成分，减少促炎细胞因子的产生，从而具有抗纤维化作用。脂质体由于生物相容性良好，且具有天然的肝脏被动靶向性，而成为肝脏相关疾病药物递送的适宜纳米载体[6]。D-α 生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）是具有 PEG 链的水溶性维生素 E 衍生物。Zhang 等[27]将氧化苦参碱与 TPGS 偶联，作为活性药物，通过薄膜水化法制备脂质体，并通过远程载药法制备了载药脂质体（OMT-LIP），用于二甲基亚硝胺（DMN）注射诱导的肝纤维化模型和CCl4口服诱导的肝纤维化模型。实验结果表明 OMT 能从溶液和脂质体中迅速分布到小鼠的纤维化肝脏中；OMT-LIP 增加了纤维化肝脏中的药物积累，增强了针对 DMN 或 CCl4诱导的肝纤维化的治疗效果，并且与 OMT 溶液相比，显示出对 CCl4诱导纤维化的保护作用，因此可作为一种优良的治疗肝纤维化的被动靶向给药系统。

2.2 姜黄素或骨化三醇脂质体

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的特征在于肝巨噬细胞炎症、脂肪变性和纤维化。过量食用富含脂肪和碳水化合物的食物会导致NAFLD[28]。NAFLD 可以发展成以肝细胞气球样和小叶炎症为特征的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[29]。姜黄素是一种有效的抗氧化剂，可诱导谷胱甘肽过氧化物酶-3 和过氧化氢酶 mRNA，这是一种防止氧化应激的关键抗氧化酶。Maradana 等[30]将脂质体包裹的亲脂性姜黄素或 1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）静脉注射到饮食诱导的 NASH 小鼠体内。通过体内成像和流式细胞术评估肝脏组织和细胞对脂质体的摄取；通过 RNA 转录组测序评估靶细胞的免疫调节；通过组织学评分，血清肝酶和空腹葡萄糖/胰岛素和肝 RNA 转录组测序评估 NASH。结果显示，该脂质体可被动靶向于小鼠和人体中含有 MHC-II+肝树突细胞的脂质，从而将所包载的姜黄素递送至肝树突细胞内，使细胞炎症特征向调节表型转变。饮食诱导的 NASH 小鼠静脉注射姜黄素脂质体或骨化三醇脂质体后，肝脏炎症和纤维化现象减轻，脂肪堆积减少，胰岛素抵抗降低。

上述结果表明，脂质体是靶向富含脂质的炎性树突细胞的新策略，并且具有递送免疫调节化合物以治疗 NASH 的潜力。

3 其他微粒给药系统

3.1 纳米乳给药系统

自乳化纳米给药系统（SNEDDS）是一种各向同性和热力学稳定的体系，通常由油相、表面活性剂、助表面活性剂和药物共同构成。当在温和搅拌下加入水相时形成油/水纳米乳液，具有透明性、光学各向同性、低黏度和热力学稳定等优良的物理化学性质[16]。

辅酶 Q10（CoQ10）是一种脂溶性药物，研究人员通过制备 CoQ10 的自纳米乳化给药系统（SNEDDS）来提高其水溶性、溶出率和生物利用度，评估其对大鼠肝硬化的生化和生理作用，并与游离药物 CoQ10 粉末进行比较。通过测定 CoQ10 在各种油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度来确定 SNEDDS 的成分，绘制伪三元相图以鉴定有效的自乳化区域。研究结果表明，SNEDDS 能够增加水溶性差的 CoQ10 溶解度，并改善其口服吸收；与 CoQ10 粉末相比，SNEDDS 可以更有效地改善肝脏损伤。该研究中采用硫代乙酰胺（TAA）诱导大鼠肝纤维化，机制研究结果表明，CoQ10 的 SNEDDS 主要通过抑制胶原蛋白的产生来抑制 TAA 诱导的肝纤维化[31]。

TAA 是一种充分证明可释放自由基的药物，被认为是研究肝纤维化发病机制的有效药物[32]。香芹酚是一种在一些芳香植物中发现的单萜酚，这些芳香植物包括牛至、胡椒、百里香和野生佛手柑等。香芹酚具有抗炎、免疫调节和化学预防等作用[33-34]。研究人员分别制备了香芹酚的纳米囊和纳米乳，并比较其对 TAA 所致大鼠肝损伤的治疗效果[35]。将 60 只雄性白化大鼠分为如下 6 组：对照组、香芹酚纳米囊组、香芹酚纳米乳组、TAA 组、TAA 处理的香芹酚纳米囊组和TAA 处理的纳米乳组。收集各组血液样品，分离得到血清并分析以下生化参数：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、S100 B 蛋白、甲胎蛋白（AFP）和半胱天冬酶-3。在肝组织匀浆中评估丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）、一氧化氮（NO）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和羟脯氨酸含量的水平，并进行肝组织的组织病理学检查。结果显示，TAA 可引起大鼠肝损伤，血清 ALT、AST 水平和氧化应激水平显著升高，肝 MDA 水平明显升高，NO 含量明显升高且伴随 GSH 显著降低。此外，TAA 显著增加血清 S100B 蛋白、甲胎蛋白和半胱天冬酶-3 以及肝 MCP-1 和羟脯氨酸。相比之下，香芹酚纳米囊和香芹酚纳米乳能够改善注射 TAA 大鼠的这些负面变化，且纳米囊效果比纳米乳更突出。上述结果证明，将香芹酚纳米乳或纳米囊化均可以通过抑制炎症和抗氧化作用，有效地减轻肝纤维化。提示纳米化的香芹酚可成为预防肝纤维化的有希望的制剂。

另有研究表明，维生素 D 纳米乳剂与常规口服维生素 D 相比，对高脂饮食（HFD）诱导的肝损伤具有更显著的保肝作用[36]。

综上所述，纳米乳给药系统在治疗肝纤维化方面具有很大的优势。

3.2 脂肪乳剂给药系统

长期肠外营养（PN）的肝胆并发症现被公认为 PN 相关肝病（PNALD），临床包括肝纤维化，最终发展为胆汁性肝硬化终末期肝功能衰竭[37]。ω-6 多不饱和脂肪酸（PUFA）大豆基脂质乳剂被认为是促炎、氧化和免疫抑制剂，植物甾醇中的含量也可能产生肝毒性作用，共同促成 PNALD。Omegaven®是一种 100% 鱼油商品乳液，以 10 名患有长期肠外营养并发症的患者为研究对象。通过转化生长因子 β1（TGFβ1）诱导肝上皮向间质转化（EMT）以评估体外抗肝纤维化效果。实验结果表明，Omegaven®对长期肠外营养并发症患者的炎症和促纤维化标志物有抑制作用，此外，Omegaven®抑制肝上皮细胞中 EMT 的过程，可作为体外纤维发生模型的标志[38]。

4 小结和展望

全球范围内肝纤维化的发病越来越普遍，其导致的严重后果和高死亡率也成为一个主要的公共卫生及健康问题。尽管人类对肝纤维化发生机制的认识取得了重大进展，针对肝纤维化治疗的药物研究也越来越多，然而对其治疗能力仍然有限[39]。微粒给药系统能够提高药物的生物利用度，改善抗肝纤维化治疗效果，具有更高的靶向性和更低的毒性，因而得到了越来越多的研究和关注。然而这些给药系统仍然存在一些缺陷，如载体材料的工业化生产问题，材料本身的安全性问题等；即使已经在动物体内证实安全有效，也需要进一步的临床试验验证，因此距离投入临床使用还有很长的路，需要医药科研工作者投入更多的精力进行研发。

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“重大新药创制”国家科技重大专项（2019ZX09201001- 003-007）

154007 黑龙江，佳木斯大学药学院制剂室（李承群、苏瑾）；100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所制剂室（李桂玲）

苏瑾，Email：sj0129@163.com；李桂玲，Email：liguiling1999@ 163.com

2019-07-11

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.06.014