从“固本清源”的角度浅探非小细胞肺癌的治疗

孙哲，王思斯，陈明，曹洋

1.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学，广东 广州 510405

肺癌是目前全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，患者总的5年生存率仅有18%[1-3]，且其发病率仍呈持续上升的趋势。其中非小细胞肺癌约占80%，而且绝大多数非小细胞肺癌患者在确诊时已为晚期，失去了手术时机，如不治疗中位生存期仅4～5个月[4]。随着中西医结合的不断发展，中医药治疗肺癌独特的优势也越来越受到肯定。“虚”，“毒”，“痰”，“瘀”是肺癌发生发展的基本病机。所以在“治病求本”、“扶正祛邪”的基础上探讨以“固本清源”为则治疗肺癌，既是对传统中医基础理论的继承，又是与现代医学治疗肿瘤的科研成果相结合，还为中医药在肺癌的防治过程中提供了理论依据。

1 “固本清源”的理论渊源

“固本清源”的哲学理论渊源颇久，先前历代君王均把“固本”、“清源”作为治国良策，有《三国志·吴志·陆瑁传》中提及“至于中夏鼎沸，九域盘亘之时，率须深根固本，爱力惜费。”此处“固本”则是使根基牢固的意思。《晋书·武帝纪》记载“思与天下式明王度，正本清源。”此处“清源”意指清理源头。至唐代，魏徵曰“求木之长者，必固其根本；欲茂之远者，必浚其泉源”。《谏太宗十思疏》意指稳固树的根部才能使其茁壮生长，疏通泉水的源头，才使其源远流长。固本清源之中蕴含的深刻的哲学道理和思想原则，恰好与中医学中的“治病求本”、“扶正祛邪”等理论法则相符。因为大多数病邪都有源可循，从根本上祛除邪气，增强正气，方能达到“陈莝去而肠胃洁，癥瘕尽而荣卫昌”。在临床上，根据不同的治疗目的，固本清源的用法也迥异，如治未病养生多重在调护体质，或滋阴，或温阳，或化痰祛瘀；治疗疾病则通常根据辨证论治，如消化系统疾病通常用以健脾益气，联合化湿通腑泻浊等。随着中医药治疗肿瘤的优势越来越受到关注，固本清源又进一步丰富了现在中医药抗肿瘤的理论内容。

2 “固本清源”在中医中的思想内涵

固本清源意指稳固根本，清理源头。在传统医学中，“固本”即“扶正固本”，是中医药治疗肿瘤的基本治则，实际上就是通过顾护肿瘤患者机体正气而调节肿瘤患者内环境平衡，从而达到防治肿瘤的目的。《黄帝内经》曰“正气存内，邪不可干”。《景岳全书》中也言“养正积自除”。正气与邪气相搏，两者的强弱决定着机体是否发病及疾病转归。所以顾护人体的正气使机体内环境不利于肿瘤的发生、生长和转移。即所谓的固本为清源提供前提条件，亦称固本以清源。“清源”即“祛邪清源”，也就是说从源头上祛除肿瘤不同阶段已产生的“痰”、“瘀”、“毒”等病理产物，也扫清了致虚的原因。正如《医学启蒙汇编》中提及到“去其所害，气血自生”，“邪去则正安”。固本以清源，清源以固本，两者相辅相成密不可分，二者是通过扶正与祛邪而实现的，但又不完全等同于所谓的“补法”加祛邪。“固本”的本质是扶助机体正气，维持机体阴阳平衡，以增强人体抵制病邪的能力，所以“补之”、“和之”、“调之”、“益之”等治法均为“固本”的范围。而清源者不单指常规之清除癌毒的“清热解毒、化痰祛瘀”，清肠利湿法、软坚散结法、搜风通络法等也均属其列。因此在临床上我们以固本和清源并重为治则，兼施扶正与祛邪为治法，从而根据辨证施治使处于不同时期的肺癌患者获得最大的临床收益。

3 “固本清源”在临床治疗肺癌中的应用

3.1 从“固本清源”角度分析肺癌临床治疗的理论基础

肺癌在中医古籍中与肺积、息贲、肺痈、肺疽、劳咳等病证相仿。譬如《杂病源流犀烛》言：“邪积胸中，阻塞气道，气不宣通，为痰……为血，皆邪正相搏，邪既胜，正不得而制之，遂结成形而有块”。《难经·论五脏积病》曰：“肺之积名曰息贲。久不已。令人洒淅寒热，喘咳，发肺壅。”国医大师周岱翰教授在临床实践的基础上归纳肺癌病机特点是“本虚标实”，认为其发病在于瘀、痰、毒相互胶结。多因正气不足，脏腑阴阳失调，邪毒乘虚入侵，致肺气郁结，宣发肃降无权，痰浊瘀血内生使然，而正虚是关键。《黄帝内经》云：“邪之所凑，其气必虚”。《景岳全书·积聚》云：“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病”，可以看出肺癌发生的根本原因在于正气不足，因虚而生痰、瘀血和癌毒。肺为“娇藏”，不耐寒热，易感邪气，损耗正气；肺主气，通调水道，为水之上源，脾主运化水谷和水湿，为生痰之源，若肺失宣降，水道不通，脾失运化，易生痰饮；肾主水，藏先天之精，为元阳之所在。肺、脾功能失调，津液输布障碍，致痰瘀互结，日久耗伤肾精，从而正虚邪恋，又加重毒邪内侵，从而正虚与痰、瘀、毒相互影响而发为本病。由此可以看出正气亏损则贯穿于整个病程中，尤其是肺癌中晚期最为明显。早中期患者邪毒正盛，正气不衰，多见于肺郁痰瘀和脾虚痰湿型，以清源为治则，治宜祛邪消瘤，以祛邪为主，扶正为辅；而晚期患者邪毒得势嚣张，全身虚象尽露，多为阴虚痰热和气阴两虚型者，以固本为治则，治宜扶正培本为主，祛邪为辅，以冀减轻症状，带瘤生存。

目前“固本清源”理论在中医药抗肿瘤的临床实践中已经得以广泛的应用。林洪生教授提出的以固本清源为治则治疗非小细胞肺癌的中医综合治疗方案经过多中心大样本的循证医学统计发现能够明显提高非小细胞肺癌患者的临床疗效。患者的中位生存期不仅较单独西医治疗延长了3个月[5]，而且患者的术后复发转移率也较之下降[6]。

周岱翰教授在临床实践中观察益气除痰法治疗202例非小细胞肺癌患者的临床疗效，发现益气除痰法治疗的中晚期肺癌患者中位生存期达到9个月，联合化疗可达到12个月，表明益气除痰法治疗肺癌疗效确切，可作为治疗肺癌的一种选择[7-8]。这揭示出益气除痰法在中晚期肺癌患者生存期、生存质量以及体力情况和免疫功能等方面均有较好的临床受益，可作为肺癌治疗大法[9-11]，这充分体现了“固本清源”理论在中医药中的运用。除此之外，也有一些医家认为肺积绝非短期形成，必日久气、血、痰胶结而成，积块久聚则耗伤肺脾之气，耗竭气血津液，故主张以益气养阴为治疗肺癌中顾护正气之要[12]。还有医家在治疗晚期原发性肺腺癌方面，确立了滋阴生津和益气温阳治疗原则[13]，创立了健脾益气、养阴生津的治法[14]，这些均是肺癌治疗中的以固本为治则的体现。

总之，临床治疗肺癌，各位医家均是从“扶正固本”角度为根本出发点，由此可见固本在肺癌治疗过程中的重要性。然而固本的同时也要兼顾中医药在抗肿瘤中的祛邪作用，即固本培元的同时，兼以“清源”为则，加强具有化痰祛瘀散结等功效的中药在肺癌治疗中的应用与研究。周岱翰教授在健脾益气治疗肺癌的原则上，还佐以化痰祛瘀，如加用鱼腥草、瓜蒌、生南星和生半夏等化痰，三棱、莪术和鸡血藤等祛瘀[8]。林丽珠教授在健脾治疗肺癌的同时，加以抗肿瘤的中草药，如白花蛇舌草、重楼清热解毒，猫爪草、半枝莲解毒散结消肿等。同时还根据原发肿瘤不同部位选择有针对性的用药，如肺癌常用瓜蒌、浙贝母消肿散结和薏苡仁健脾渗湿等。与此同时还应根据评估肿瘤进展情况，合理选择不同形式的中成药，如患者病情进展较快，可选择在服用汤药的同时根据辨证施治联合静脉滴注的鸦胆子油乳注射液、榄香烯乳注射液、康艾注射液和华蟾素注射液等抗肿瘤中药针剂中的其中一种；病情相对稳定的，可以选择辨证服用汤剂的基础上联合金龙胶囊、鸦胆子油软胶囊、安康欣胶囊等其中一种口服抗癌中成药制剂[9-10]。并且临床实践证明，联合给药的临床获益大于单一方式的治疗模式。总而言之，根据祖国医学的整体观念和辨证论治，评估患者的病位、病性、病势，针对性地制定最佳治疗方案，从而达到标本兼治、固本清源，抑制肿瘤发生、发展和转移的效果。

3.2 病案举隅

区某，男，81岁，2015年4月患者因受凉感冒后出现声音嘶哑伴咳嗽咳痰，就诊于外院行胸部CT提示：左上肺占位，考虑周围型肺癌并纵膈、肺门淋巴结转移。相关抗原：CA19-9：44.7U/ml。遂进一步行PET-CT示：1、左侧周围型肺癌，2、双侧锁骨上区、双侧肺门及纵膈多发淋巴结转移，3、双侧肾实质多发结节考虑转移4、肝脏及腹膜后盆腔左侧及右侧腹股沟淋巴结肿大考虑转移。后行穿刺活检提示：左上肺中分化腺癌，但患者拒绝行基因检测及化疗，并于2015年6月10日自行开始口服靶向药物埃克替尼抗肿瘤治疗（每次125 mg，每日3次），7月13日复查CT提示：左上肺肺癌并双肺门、纵膈、左侧锁骨下、左侧腋窝淋巴结多发转移。相关抗原CA19-9：118.2U/ml，CA15-3 27.3U/ml。患者服用埃克替尼至2015年9月，自觉症状无明显变化，遂自行停药。2015年9月13日至我院就诊，症见：偶咳嗽咳痰，量少，白色黏痰，不易咳出，声音嘶哑，偶有饮水呛咳，无胸闷气喘，无腹痛腹胀，纳眠可，二便调，近期体重平稳。舌淡红，有齿痕，苔黄腻，舌底络脉迂曲，脉弦滑。KPS评分：70分，据证诊断为肺积（肺癌病），证属脾虚痰瘀。西医诊断：左肺周围型肺癌伴全身多发转移（T2N3M1，IV期）。治以补脾补肾，化痰祛瘀为法。处方：二陈汤加减，方药：陈皮15 g、法半夏15 g、党参30 g、麦冬15 g、土鳖虫15 g、桃仁10 g、女贞子20 g、墨旱莲15 g、盐牛膝15 g、盐菟丝子20 g、地龙10 g、白术15 g、茯苓15 g、桂枝10 g、甘草6 g。共14剂，水煎服，日一剂。9月28日复诊，已无饮水呛咳，少咳少痰，痰色白易于咳出，声音嘶哑。纳一般，眠差，二便调，舌淡红，苔腻，舌底络脉迂曲，脉弦。中药由9月13日方，减麦冬、盐牛膝、桂枝，加白花蛇舌草15 g，夜交藤15 g，酸枣仁15 g，僵蚕15 g，继服14剂，水煎服，日一剂。10月8日复诊，患者诉无咳嗽咳痰，稍有声音嘶哑，纳眠可，二便调，舌淡红，苔薄白，脉弦，中药予以9月28日方减去法半夏、土鳖虫和桃仁，加上盐蛇干15 g，补骨脂15 g，木蝴蝶15 g。水煎服，日一剂，共28剂。11月14日复查肿瘤相关抗原：CA19-9：52.43U/ml，CA15-3：31.18U/ml，较前明显下降。之后根据病情变化守方加减调理至今，患者现一般情况良好，无明显特殊不适，多次复查CT病灶均稳定，疗效评价SD，治疗期间患者生活质量高，可正常生活。按：本例为肺癌IV期，鉴于年龄大，平素身体欠佳，拒绝行化疗，遂寻求中医治疗。四诊合参，根据患者的症状体征和舌脉，辨证为脾虚痰瘀，该患者由于脾胃虚弱，运化不足，则气血乏源，正气亏虚。再则脾气虚弱而运化不及，内生痰湿，进而痰湿困及脾胃，如此反复形成恶性循环，导致脾胃虚损，正气亏损。痰湿内停则影响气血运行，导致气滞血瘀，痰瘀互结而积聚于肺中，久则形成肿瘤。治以健脾补肾，化痰祛瘀为法，方以二陈汤加减。用陈皮、党参、白术、女贞子、墨旱莲和盐牛膝等以健脾祛湿，补肾固本，茯苓、法半夏、地龙、桃仁、土鳖虫和盐蛇干等以化痰解毒散结，祛瘀通络，夜交藤、酸枣仁和木蝴蝶均以辨病用药，根据症状而加减。全方以固本清源为治则，以健脾补肾固护机体正气为法以固本，化痰祛湿活血祛瘀为法以清源，同时也较好体现带瘤生存的中医药抗癌治疗的特色。

4 固本清源在肺癌基础研究中的作用

固本清源在肺癌治疗中的作用，不仅在临床实践中得到证实和运用，在基础研究中，如在中医药抑制肿瘤增殖促进凋亡的相关机制研究中也得到了具体体现。

临床研究证实具有化痰祛瘀功效的中药复方金福安汤（如法夏、浙贝母、山慈菇、桃仁和丹参等）可稳定中晚期肺癌患者瘤体，明显提高患者生活质量，延长患者生存期以及减轻患者放化疗的毒副反应从而达到减毒增效的作用[15]，笔者进一步深入探讨了其防治肺癌转移的机制，通过在体外实验中发现金福安汤不仅抑制各肺癌细胞系A549、H1299、H1650和H520细胞的增殖、迁移和侵袭，还抑制p120ctn、p120ctn 1A及其丝氨酸288位点的磷酸化，而介导其相关转录因子Kaiso的表达水平，在体内实验中，其抑制Lewis及A549肺癌生长及转移，探究其机制可能是与抑制p120ctn及其转录因子Kaiso的异常表达，进而抑制RhoA和Cdc42的异常表达有关[16-18]。不难看出清源治则治疗肺癌在化痰祛瘀法治疗肺癌中得到了有效的体现。

据研究报道扶正中药抗肿瘤和抑制远处转移的可能机制是通过细胞毒性作用抑制肿瘤细胞增殖、调节原癌基因或抑癌基因、诱导肿瘤细胞分化、抑制染色体端粒酶活性、抑制肿瘤血管生成等诱导肿瘤细胞凋亡和调节机体免疫功能等[19-22]。除此之外，徐蔚如[23]等通过研究扶正中药对肿瘤干细胞的生物学行为的影响，发现自拟扶正祛毒方可明显抑制4T1细胞系干细胞所致的人工肺转移，而另一类扶正中药可明显抑制MCF-7细胞系肿瘤干细胞所致的抑制成瘤能力。这揭示出扶正类中药可以调节肿瘤干细胞生存的微环境，抑制肿瘤干细胞增殖，达到固本的作用。

中医药对肿瘤细胞的作用，主要表现在对肿瘤细胞生物学行为的调控，涉及到对肿瘤细胞的杀伤作用、诱导肿瘤细胞凋亡以及通过调控Wnt通路、NF-KB等信号转导通路来抑制和调控肿瘤干细胞生物学行为等[24-26]。说明中药可以调节肿瘤细胞的生物学行为，从源头上抑制肿瘤复发或转移，从而达到“清源”的作用。有学者[27]通过研究观察益气除痰方可抑制肺癌肿瘤细胞的生长并抑制肺癌的转移，其抑制肿瘤转移的机制与其抑制细胞EMT的发生有关。考虑到其机制是益气除痰方可能通过多靶点的抑制 GRP78、smad2/3、SRC、MAPK（JNK、P38、ERK）等信号通路来实现对EMT的逆转作用。也有相关研究[28]发现益气除痰方能够显著上调bax mRNA、p53 mRNA的表达，同时也能下调bcl-2 mRNA的表达（P＜0.05）。

基于上述研究，应用固本清源不仅可以抑制肺癌的恶性生物学行为，从源头上抑制肺癌的发生发展，而且也调节机体内环境的平衡，更深入探讨了其抗肿瘤的可能机制，为中医药防治肺癌提供了临床和科研依据。