脑卒中并发应激性溃疡的研究进展

胡诗浩 杨旭萍 刘佩芳 黄 寅▲

1.海口市人民医院，海南海口 570208；2.中国药科大学，江苏南京 210009；3.哈尔滨医科大学附属第二医院，黑龙江哈尔滨 150086

脑卒中（stroke）是一种常见的急性脑血管疾病。据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的最新统计，2016 年脑卒中排在全球十大死亡原因的第二位，仅次于缺血性心脏病[1]。就我国而言，2017 年全球疾病负担研究（global burden of disease study，GBD）显示，脑卒中是造成我国减寿年数（year of life loss，YLL）的首要原因[2-3]。脑卒中对人类的生命健康造成了巨大的威胁，不仅是由于疾病本身所具有的高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率特点，而且在疾病发生和发展的过程中，易出现并发症。临床统计显示，脑卒中并发症多且危险，包括肺炎、深静脉血栓、应激性溃疡等，严重影响了患者的预后[4]。因此，有必要对并发症发病机制、临床诊断及防治方案开展深入研究，实现对其准确的预测诊断和有效的预防治疗，以达到提高患者生存质量的目的[5-6]。

1 概述

应激性胃溃疡，又被称为Cushing 溃疡，多为严重创伤、重度颅脑损伤等状态下机体发生的应激性病理变化[7-8]。脑卒中并发应激性溃疡（stroke complicated with stress ulcer，SSU）常以胃黏膜的急性损伤形式出现，包括黏膜的糜烂、坏死、穿孔，继而引发上消化道出血，对患者的日常进食、营养补充和功能恢复形成了较大的阻碍[9]。临床上，脑卒中患者出现应激性胃溃疡的概率可达到30%，如不及时地进行止血处理，易出现头晕、心率增快、血压下降等症状，严重者出现失血性休克，加剧全身循环系统的衰竭，进而加重脑卒中的病情，甚至造成死亡，其病死率可达50%以上[10]，因此将其视为一种急危重病。

2 病理机制

现有研究认为，脑卒中诱发的溃疡是一种应激状态下产生的疾病。脑组织在受到一定强度的刺激作用下，机体产生应激信号，由大脑传递到胃，主要通过两条途径，交感-肾上腺髓质系统（sympathetic-adrenal medullary system）和 下 丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamus-pituitaryadrenal cortex axis），导致组织微环境的失衡，诱发生理功能状态的变化，最终造成损伤的出现[11-12]。

2.1 胃酸分泌增多

胃液是胃内分泌物的总称，是胃组织发挥多种生理作用过程中的重要参与因子，包括消化分解、调节组织内环境酸碱平衡等[13]。胃酸分泌的增高是胃溃疡病发的直接原因。脑卒中患者颅内压异常增高，副交感核和中枢神经系统受到过度刺激，迷走神经兴奋，导致乙酰胆碱大量释放，直接作用于黏膜壁细胞，刺激胃酸的分泌，影响胃蛋白酶活性[14-15]。文献报道，建立大鼠脑缺血模型，4h 后测定胃蛋白酶活性。结果显示，模型大鼠胃蛋白酶活性显著降低，黏膜损伤严重[16]。研究发现，脑缺血再灌注大鼠血浆中的糖皮质激素含量出现不同程度的升高，且随着再灌注时间的延长，出现先升高后降低的变化趋势[17-18]。应激信号的传导造成神经内分泌系统失调，交感神经兴奋且糖皮质激素堆积，向下刺激胃泌素的分泌。胃泌素是一种主要由G 细胞分泌的胃肠激素，能够促进壁细胞分泌胃酸，形成对黏膜的刺激作用[19]。

2.2 黏膜屏障功能削弱

脑组织严重损伤的应激下，交感神经兴奋；循环系统中的去甲肾上腺素和肾上腺素等儿茶酚胺类物质浓度迅速升高，作用于胃肠道黏膜，致使黏膜的血管收缩痉挛，黏膜因此处于缺血缺氧的状态。黏膜细胞内的溶酶体酶大量释放，破坏黏膜上皮细胞，造成黏膜损伤[20]。应激信号刺激下糖皮质激素的含量升高，导致蛋白质的合成减少而分解增加，削弱胃肠道黏膜上皮细胞再生和修复的能力[21]。同时腔内碳酸氢盐和黏液的分泌减少，黏膜屏障是由紧密连接的黏膜上皮细胞和覆盖于黏膜表面的碳酸氢盐-黏液层所组成的，组成成分的缺失直接破坏了黏膜屏障，导致其保护功能的降低[22]。

机体在正常情况下，胃黏膜是消化道中唯一能阻止质子（H+）重吸收的部位。但是当黏膜的屏障功能被削弱时，胃酸中的H+会形成逆扩散，进入黏膜内，同时碳酸氢盐的减少又造成中和胃酸的能力减弱，进而加剧损伤的严重程度，由此形成恶性循环，黏膜的屏障保护功能将难以恢复[23]。

2.3 胆汁逆流

文献报道，大鼠急性颅脑损伤后，检测不同应激时长下的血内胆汁酸含量，发现应激组胆汁酸含量明显升高，且随着应激时间的延长而逐渐增加，同时与胃黏膜的损伤程度正相关[24]。病理状态下的胆汁逆流将大量的胆盐带入胃组织，一方面刺激胃窦部的胃酸分泌，另一方面削弱胃黏膜的保护机制，尤其是在胃黏膜缺血的状态下，造成胃酸和胃黏膜的平衡失调，以及黏膜屏障功能的削弱。

3 临床诊断

应激性溃疡多发生在脑卒中急性期的一周内，临床上常表现为突发的呕血，少数出现黑便，并伴有一定程度的意识障碍。病情严重的患者出血量较大且难以控制，出现失血性休克症状，呕吐咖啡样胃内容物，且排便呈柏油样，甚至出现血便。血常规检查可见血红蛋白下降，血细胞比容下降。呕吐物或粪便的隐血实验呈阳性。内镜检查可见胃出现多发性、浅表性、不规则的糜烂或溃疡，有点状、片状或条索状出血表现，其它黏膜组织呈充血状态[25]。但是，SSU 发病初期其临床表现常被严重的原发性疾病所掩盖，辨别困难；当临床出现特征性症状时，患者的病情往往已经加重。现有诊断方法具有一定的滞后性，难以进行早期诊断，这也是导致SSU 治愈率低的原因之一。

4 治疗方案

4.1 原发病治疗

脑卒中作为应激性溃疡的原发病，其治疗效果对患者机体和精神临床状态的改善至关重要。通过调节颅内压、补充血容量抗休克、维持电解质和酸碱平衡、扭转患者能量代谢的异常，可以使机体整体生理状态出现好转，有利于从根本上恢复胃肠道黏膜正常的血液供应，保证黏膜的完整性，达到治疗应激性溃疡的目的。

面对脑卒中患者，临床上的治疗原则是及时的恢复血液供应，因此会尽快地给予溶栓、抗凝、降纤治疗[26]，但这会对机体的凝血机制造成损害，进而影响应激性溃疡的止血效果。例如，阿司匹林等是临床上普遍使用的抗血小板药物，用于预防血栓形成，或改善脑卒中患者的凝血状态，尽早的使用能有效地降低死亡率。但是此类药物主要通过口服给药，直接刺激胃肠道，长期或大量的使用易造成黏膜损伤，形成溃疡，同时可能通过抗凝作用加剧已有的上消化道的出血症状。文献报道，小剂量阿司匹林预防性给药≥90d 的患者，SSU 发病率显著高于给药时长＜90d 的患者[27]。

虽然现在针对肠内营养的作用尚无定论，但有研究表明，对脑卒中患者进行早期的胃肠道营养补充，能够中和胃酸，促进腔内粘液的分泌，预防黏膜损伤的形成。同时在溃疡出现之后，适量的营养物质不仅可以升高内环境pH 值，减轻刺激作用，还能够避免胃酸和黏膜的直接接触，同时刺激胃肠道蠕动，增加黏膜血流量，起到修复和保护黏膜的作用，但是疗效有限[28-29]。有文献报道了早期肠道营养与质子泵抑制剂的联合给药方案，以降低SSU 的发生率，获得更优的治疗效果[30]。

4.2 溃疡治疗

4.2.1 抑制胃酸分泌，保护胃黏膜 H2受体拮抗剂能够竞争性地阻断H2受体，抑制组胺、五肽胃泌素、M 胆碱能受体激动剂所造成的胃酸分泌，降低H+浓度。改善黏膜的微循环状态，促进黏膜修复。常用药包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等[31]。质子泵抑制剂能通过与壁细胞膜上的H+-K+-ATP酶共价结合，不可逆地使其失活，从而抑制H+的泵出。由于其作用于胃酸分泌的最后一个环节，因此抑酸作用最强，同时止血效果也优于H2受体拮抗剂，是目前临床上用于治疗胃酸分泌异常及相关疾病的一线用药。常见的本类药品包括奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等[32]。

胃黏膜保护剂增强黏膜屏障功能，促进损伤组织的修复和溃疡愈合。由于这类药物对胃肠道内酸值水平的调节无显著作用，且易造成便秘、口有氨味等不良反应，遂临床上大多作为应激性胃溃疡的预防和治疗的辅助用药。常用药包括枸橼酸铋钾、硫糖铝、前列腺素及其衍生物等[33]。

4.2.2 止血、补充血容量 凝血酶作为止血剂，直接作用于血液中的可溶性纤维蛋白原，促使其转化为不溶性的纤维蛋白，加速血液凝固。同时给予血管收缩剂，如去甲肾上腺素等，促进毛细血管收缩，降低其通透性，加速止血过程[34]。中药毒副作用较小且价格较为低廉，可针对胃黏膜损伤较轻，或后期出血减少的患者进行治疗，如云南白药等。中药不仅可以起到止血的作用，而且有利于血液运行，改善局部组织缺血的状况，从整体对循环系统进行调节[35]。而当患者出血情况严重，且单独给予止血药物效果不佳时，则需要通过内镜，确定出血的部位和范围，采用局部用药或电凝、激光等手段实现损伤部位的止血，或直接进行外科手术治疗，包括迷走神经切除术加胃部分切除术等，并对溃疡出血处进行缝合。

4.3 联合治疗

鉴于单独给药常效果不理想，且存在一定副作用，临床采用联合给药的方式以提高疗效和安全性。如质子泵抑制剂与中药联用。文献报道，奥美拉和中药（大黄、云南白药等）联合给药，相较于单独给予奥美拉，可显著改善SSU 患者呕血和黑便症状，发挥抑制胃酸分泌和活血化瘀的联合作用[36]。

4.4 预防治疗

SSU 常在原发病急性期就出现胃黏膜的损伤[37]，其治疗关键在于有效预防，即在患者入院初期积极消除应激源的同时即给予预防性治疗（Stress ulcer prophylaxis，SUP）。目前主要采用的方式是降低胃酸水平或者加强胃黏膜保护作用，并配合早期肠内营养[38]。质子泵抑制剂和H2受体阻断剂是目前临床最常用的预防药物。胃黏膜保护剂类药物作为辅助用药。虽然目前采用多种给药方式预防应激性胃溃疡的产生，但是已有研究表明，预防性药物仅能降低胃肠道出血的发生率，但对最终疾病的死亡率无明显的改善作用[39]。

然而，无差别的使用预防性药物会增加副作用的发生率，其中最为常见的就是感染。文献报道，接受抑酸治疗的危重症患者，肺炎的发生率是未接受抑酸治疗患者的4 倍[40-41]。抑酸药物会导致胃肠道内pH 升高，刺激细菌的生长，进而随着胃内容物反流入呼吸道，与此同时白细胞功能受到抑制，患者胃肠道和呼吸道感染的概率会由此增加[42-43]。此外，还需注意药物之间的相互作用。例如，质子泵抑制剂会削弱抗血小板药物，如氯吡格雷的作用，增加了心脑血管事件发生的概率；硫糖铝等胃黏膜保护剂会延缓其他药物在胃肠道的吸收，减弱其利用度[44-45]。此外，临床上还会出现电解质紊乱、血小板减少等其他副作用。

5 展望

脑卒中作为一种危重症，并发应激性溃疡的发病率高，具有高危险性。临床治疗时，应积极治疗原发病，消除危险因素，同时加强胃肠道的监护，当无应激性胃溃疡发生的危险因素存在时，需及时停止用药。除此之外，患者的个体化差异，危险因素的鉴别，以及对溃疡的有效预测，也是实现合理化预防给药的关键因素。此外，从基因、蛋白、代谢物等多个层面深入探究SSU 的发病机制，发现可靠的诊断标志物或新的治疗靶点，将是相关基础研究的热点之一。