头孢哌酮钠/舒巴坦钠静脉输注致凝血功能障碍1例

斯日古楞，郭小彬，乌日汗，杨宏昕

（内蒙古自治区人民医院，内蒙古 呼和浩特 010010）

1 临床资料

患者，男性，78岁。因“胸闷、气短1个月，加重伴咳嗽2 d”于2018年12月26日入院。胸部CT检查提示双肺多发感染、双侧胸腔积液，患者腔隙性脑梗死、心肌梗死病史，植入支架3枚，出院后规律服用阿司匹林肠溶片、氯吡格雷片、瑞舒伐他汀片等药物治疗，否认药物、食物过敏史。入院诊断为肺部感染、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心力衰竭，体温36.5 ℃，白细胞6.71×109·L-1，血红蛋白138×109g·L-1，血小板246×109·L-1，PT 13.4 s，APTT 22.1 s，TT 15 s，D-二聚体2.69，纤维蛋白原6.39，INR 1.15。

入院给予头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深，规格：1.5 g，批号：AJ6915，辉瑞制药有限公司）3 g，q 8 h，ivgtt进行抗感染治疗。12月31日患者凝血功能出现异常，PTA 6%，APTT 30.7 s，PT 61.6 s，TT 14.7 s，纤维蛋白原5.7 g·L-1，INR 5.44。2019年1月2日PT 96.50 s，PTA 2.90%，APTT 33.20 s，纤维蛋白原4.05 g·L-1，TT 18.00 s，INR 8.60，D-二聚体27.75 μg·mL-1，患者凝血功能障碍进一步加重，外周静脉输液抽血穿刺部位可见散在瘀斑，考虑为头孢哌酮钠/舒巴坦钠所致不良反应，立即停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，改为哌拉西林他唑巴坦（特治星，规格：4.5 g，批号：AKC8/11，惠氏制药有限公司）4.5 g，q 8 h，ivgtt抗感染治疗，并给予维生素K110 mg，q 12 h肌内注射，新鲜冰冻血浆400 mL静脉输注，对症处理。1月3日患者无肉眼血尿，咯少量血丝，继续输注新鲜冰冻血浆200 mL，肌内注射维生素K110 mg。1月4日，TT 18.1 s， PT 14.30 s，PTA 69.80%，APTT 19.30 s，INR 1.23，D-二聚体12.90 μg·mL-1，纤维蛋白原降解产物79.98 μg·mL-1。化验提示凝血功能改善，凝血酶原时间恢复，停止使用维生素K1及新鲜冰冻血浆。1月6日， APTT 27.2 s，PT 16.3 s，PTA 56.1%，凝血功能障碍得到纠正，无异常，不良反应未再发生。

2 讨论

2.1 关联性评价

本例患者因肺部感染、冠心病、心力衰竭住院，予头孢哌酮钠/舒巴坦钠抗感染治疗，入院时提示PTA、PT和APTT均在正常范围内，全身无出血点、无肉眼血尿，无消化道出血病史，予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染治疗后显示PT呈逐渐上升趋势，第8天达到峰值为96.5 s，延长达83.1 s，APTT延长达11.1 s，根据《诊断学》（第 8 版）凝血功能异常的诊断标准[1]，该患者符合凝血功能异常的诊断。治疗6 d后患者出现凝血功能障碍，期间冠心病、心力衰竭等并未加重，可排除疾病对凝血功能的影响，先后停用其他治疗药物，凝血功能障碍进行性加重，排除其他药物对凝血功能的影响。治疗第8天停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，给予输注新鲜冰冻血浆、维生素K1，患者凝血功能迅速改善，APTT、PT等凝血指标在第12天恢复正常，凝血功能障碍得到纠正。根据Naranjo药品不良反应评分量表，本次药品不良反应评分为6分，关联性评价为“很可能”[2]，该例患者凝血功能障碍很可能由头孢哌酮钠/舒巴坦钠所致。

2.2 头孢哌酮钠/舒巴坦钠引起凝血功能障碍的机制、临床表现及危险因素

头孢哌酮钠/舒巴坦钠引起凝血功能障碍主要机制为：头孢哌酮70%自胆管经肠道排出，对肠道正常菌群生长抑制，进而抑制维生素K在肠道合成，导致维生素K依赖性低凝血酶原血症，从而引起凝血功能障碍，表现为PT、APTT延长及出血倾向。从维生素K合成角度，头孢哌酮的第3位侧链上有N-甲硫四唑基团，此基团可直接抑制肝脏微粒体羧化酶或维生素K氧化还原酶，导致维生素K依赖性凝血因子合成过程受阻，维生素K合成减少。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ是维生素K依赖性凝血因子，发挥凝血作用需要维生素K激活，维生素K缺乏时，这些凝血因子不能羧化，从而失去凝血活性[3]。另外，头孢哌酮在7位C原子上的羧基，和二磷酸腺苷竞争性地与血小板膜受体结合，消弱了二磷酸腺苷诱导激活血小板凝聚的作用，有阻碍血小板凝聚的功能，从而引起出血倾向[4]。头孢哌酮钠/舒巴坦钠主要是头孢哌酮两种机制引起的维生素K合成减少，导致凝血因子不能活化及阻碍血小板凝聚引起凝血功能障碍。

PT和PTA是凝血功能障碍的重要指标。本例患者使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠治疗后，PT延长最高峰达到6倍以上，说明凝血酶原及有关各凝血因子生成障碍，提示该患者体内维生素K不足，凝血Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子生成减少导致凝血酶原时间延长。

头孢哌酮钠/舒巴坦钠多数不良反应为轻或中度的胃肠道反应，最严重的不良反应是血液系统毒性反应，包括白细胞、血小板减少以及维生素K缺乏等，临床表现为严重的凝血功能异常和出血倾向，发生率约为1% ～ 10%[4]。由于引起凝血功能障碍因素较多，包括并不限于感染程度、近期发生过脑梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活动性消化性溃疡；自发性或获得性止血平衡受损的患者；伴随凝血障碍和临床相关出血风险的肝脏疾病；系统性合并使用已知影响止血的药物治疗；DIC；多脏器功能不全、免疫功能紊乱等都会引起凝血功能障碍，所以此类患者使用头孢哌酮舒巴坦致凝血功能障碍发生时间并不明确[5]。从临床资料看，此不良反应大多发生在使用该药物3 ～ 12 d，轻度凝血功能异常临床表现为皮下瘀斑，严重者为消化道出血、血尿等症状。腹泻常是二重感染的前驱症状，而头孢哌酮通过肝胆系统排泄比例较高，更容易抑制肠道的正常菌群，加重维生素K缺乏，加重凝血功能异常合并二重感染[3]。

高龄（＞ 65岁）、营养不良，均是导致头孢哌酮舒巴坦致凝血功能异常的高危因素。头孢哌酮钠/舒巴坦钠经肝脏代谢，胆道、肾脏双通路排泄。老年患者的基础代谢率下降，导致头孢哌酮和舒巴坦在体内的半衰期延长，容易造成药物在体内的蓄积，加重不良反应发生的风险。进食减少，营养不良也是导致患者的凝血功能异常的高危因素，一方面进食减少可能导致维生素K的摄入不足；另一方面进食减少往往伴随肠道功能受累，肠道菌群失衡而影响维生素K的合成与吸收[6]。该例患者近期饮食差，长时间使用头孢哌酮钠/舒巴坦钠引起维生素K1缺乏，凝血因子合成障碍出现外源性凝血系统异常。

2.3 药学监护

在药学监护中，药师需要警惕头孢哌酮钠/舒巴坦钠致凝血功能障碍的发生，使用此药物时，应根据患者肝肾情况和疾病状态，结合头孢哌酮钠/舒巴坦钠PK/PD优化给药方案，头孢哌酮和舒巴坦的血浆蛋白结合率分别为70 % - 90%和38%，约84%的舒巴坦及25%的头孢哌酮经肾脏排泄，其余75%头孢哌酮经胆汁排泄。头孢哌酮钠舒巴坦钠为时间依赖性抗菌药物，根据其PK/PD特性，延长%f T ＞ MIC，对用药剂量、频次进行调整，保持临床治疗效果前提下，尽量降低药物血药浓度，减少凝血功能障碍发生，注意患者凝血四项指标变化，如PT、PTA等外源性凝血系统状态指标变化异常，尤其二者中有其一超过正常值3倍以上，很可能为头孢哌酮钠/舒巴坦钠所致不良反应，应及时停用头孢哌酮钠/舒巴坦钠，同时对症处理[7-8]。

2.4 临床建议及处理措施

出现凝血指标异常和出血倾向时，可给予维生素K（10 - 20 mg） 治疗，凝血功能异常严重时，可给予新鲜冰冻血浆补充凝血因子治疗或凝血酶原复合物[4]。曾经发生头孢哌酮钠/舒巴坦钠致凝血功能障碍患者，建议尽量避免再次应用头孢哌酮钠/舒巴坦钠。同时，在患者教育时，鼓励患者少食多餐，尽量加强进食，维持正常的肠道功能[9-10]。

综上，药物警戒是完善药品信息、提高患者用药安全性的重要途径，医务工作者应提高药品不良反应上报意识，及时上报药品不良反应。与此同时，应结合患者特征、药物处方、疾病状态，头孢哌酮钠/舒巴坦钠PK/PD情况，分析总结可能引发头孢哌酮钠/舒巴坦钠致凝血功能障碍的具体原因和风险因素，在应用头孢哌酮钠/舒巴坦钠时，临床药师可帮助医生在用药前做到预防、用药时做到监测、用药后做到观察，提高风险防范意识，为临床合理用药提供参考，保障患者用药安全。