石菖蒲与神经退行性疾病的研究进展

2019-01-05李猷李玉珠曾常茜

中国合理用药探索 2019年10期

李猷，李玉珠，曾常茜

（大连大学医学院，辽宁大连 116622）

石菖蒲，为天南星科多年生草本植物石菖蒲（Acorus tatarinowiiSchott.）的干燥根茎（《中华人民共和国药典》95版一部）。现代药理研究表明，石菖蒲具有抗血栓、抗动脉硬化、抗抑郁、抗肿瘤、增强免疫、降脂、抗炎、抗菌、抗疲劳等功效[1-3]。石菖蒲在神经退行性疾病中也有重要作用，如促进神经前体细胞的增殖和再生、抑制小胶质细胞激活、保护多巴胺能神经元、改善神经元的炎症并抑制凋亡等[4-6]。本文就石菖蒲对神经退行性疾病的作用及机制作一介绍。

1 石菖蒲概述

石菖蒲，别名菖蒲叶、山菖蒲、水剑草、香菖蒲、药菖蒲，属天南星科、菖蒲属禾草状多年生草本植物，其根茎具气味。分布于亚洲，包括印度东北部、泰国北部、中国等。石菖蒲，味辛性温，具芳香之气，行散之力较强，为宣气通窍之佳品，既能芳香化湿、醒脾健胃，又可化浊祛痰、开窍宁神，是芳香宁神，涤痰开窍之要药。石菖蒲的化学成分主要包括挥发油（如细辛醚系列物）、非挥发性成分（如生物碱类、醛和酸类）以及多糖类、氨基酸等[7]。

2 石菖蒲与神经退行性疾病

2.1 石菖蒲与帕金森病

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元（dopaminergic neurons）凋亡，并以肌张力增强、运动障碍为主要临床症状。PD发生与细胞自噬、多巴胺能神经元的选择性丢失和小胶质细胞激活有关[4]。Zhang S等[8-9]研究发现石菖蒲挥发油有效成分β-细辛醚能够降低6-羟基多巴胺诱导的PD模型大鼠中c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和自噬基因Beclin1的表达，提高B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）和自噬微管相关蛋白轻链3（LC3B）的表达，达到抑制多巴胺神经元的自噬作用，从而改善神经元凋亡和行为缺陷。Kim BW 等[4]用 MPTP（1-甲基 -4-苯基 -1，2，3，6-四氢吡啶）诱导PD小鼠模型，采用脂多糖（LPS）刺激鼠BV-2小胶质细胞，发现小鼠出现严重的行为缺陷、小胶质细胞激活，给小鼠注射α-细辛醚后可抑制小胶质细胞激活，并减轻PD样行为障碍。由此可见，石菖蒲可能通过抑制细胞自噬和小胶质细胞激活减少神经元的凋亡，从而减缓帕金森病的发展。

2.2 石菖蒲与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的神经病理特征为全脑萎缩，大脑细胞外出现大量“老年斑”，神经元纤维缠结，神经细胞颗粒空泡样变性及神经元大量丧失。阿尔兹海默病的发生与氧化应激反应、Tau蛋白异常磷酸化、炎性反应、兴奋性氨基酸毒性及钙超载存在着较为紧密的关联[10]。Xue Z等[11]通过ELISA和免疫荧光法研究发现β-细辛醚可降低自噬基因Beclin1的表达，提高蛋白激酶B和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化水平，从而减轻Aβ1-42诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞PC12的自噬，降低神经元特异性烯醇化酶水平，提高细胞的存活率。Liu SJ等[12]用淀粉前体蛋白（APP）/PS1双转基因小鼠制作模型，研究发现高剂量β-细辛醚可降低逃避潜伏期，并在中、高剂量时上调突触素（SYP）和谷氨酸受体1（GluR 1）的表达，拮抗体内β淀粉样蛋白（Aβ）神经毒性，改善APP/PS1小鼠的学习记忆能力，促进神经细胞增殖。Ma Y等[13，5]用小鼠AD模型研究发现，石菖蒲乙醇提取物及其细辛醚组分可以激活神经形成中的关键激酶E R K，促进神经前体细胞（NPC）的增殖和再生，进而改善转基因AD小鼠和衰老小鼠的行为缺陷。由此可见，石菖蒲通过抗自由基氧化、恢复胆碱能系统、抑制AD对脑组织的损伤和抑制神经细胞凋亡，从而发挥保护神经元的作用。

2.3 石菖蒲与癫痫

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病,以脑神经元过度放电导致反复、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。癫痫的发生与离子通道、神经递质、突触连接、神经血管单元、神经胶质细胞等均存在密切联系。王坤芳等[14]发现蛋白激酶C（PKC）可能参与海人酸大鼠癫痫模型癫痫发作后脑神经元的凋亡过程，石菖蒲可能通过抑制PKC的参与从而保护神经元，达到抑制癫痫发作的目的。龚磊等[15，6]发现锂-匹罗卡品致痫大鼠脑内c-fos 表达水平明显增强，运用石菖蒲预处理后其c-fos阳性细胞明显减少。癫痫持续状态（SE）由于小胶质细胞的激活导致大鼠学习记忆功能存在严重障碍，而给予大鼠α-细辛醚后能明显抑制小胶质细胞活化和改善学习记忆功能，并减弱LPS刺激的神经炎症反应。由此可见，α-细辛醚能降低脑内c-fos基因表达水平和抑制小胶质细胞激活，从而抑制癫痫的发作。

2.4 石菖蒲与缺血性脑损伤

缺血性脑损伤由脑出血严重后所引起，涉及兴奋性毒性、氧化/硝化应激、炎症、凋亡、梗死周围区去极化等因素[16]。刘林[17]在探究β-细辛醚改善脑缺血再灌注损伤机制时发现，β-细辛醚可通过降低脑缺血再灌注损伤大鼠脑组织中的JNK、p-JNK、Beclin1含量，提升Bcl-2含量，达到降低自噬表达，从而减轻脑损伤的效果。张卫同等[18]发现脑缺血期间4种氨基酸含量显著升高，石菖蒲给药后天门冬氨酸、谷氨酸含量显著下降，表明石菖蒲有效成分可降低谷氨酸、天门冬氨酸，减少兴奋性氨基酸过度释放毒性，从而改善脑缺血脑损伤。