紫杉醇联合顺铂化疗致胆汁淤积性药物性肝损伤1例

邱 刚，苏颖杰，王萌萌,3，严颐丹（1.浙江省海盐县人民医院药剂科，浙江 嘉兴 314300；.上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 0017；3.复旦大学附属妇产科医院药剂科，上海 00011)

1 临床资料

患者，女性，62岁，因进食梗阻感1个月余入院。行相关检查后诊断为食管胸中段鳞癌TxN3M0（双侧锁骨下淋巴结、纵隔淋巴结、贲门旁淋巴结转移）、胆汁淤积或泥沙样结石考虑、右肾微小囊肿。入院查体：T 36.7 ℃，P 78次·min-1，R 20次·min-1，BP 123/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。患者自起病以来，精神可，胃纳可，大小便如常，睡眠尚可，饮食未见异常，体重未见明显下降。既往无食物、药物过敏史，无高血压、糖尿病等病史。放化疗前一天查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）10 U·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）10 U·L-1，血清胆汁酸（TBA）1.1 μmol·L-1，碱性磷酸酶（ALP）70 U·L-1，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）20 U·L-1，直接胆红素（DBil）2.3 μmol·L-1，总胆红素（TBil）6.0 μmol·L-1，开始放疗（针对颈部、锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结、贲门旁淋巴结照射+食管肿块采用IMRT，第一阶段放疗总剂量46 Gy/23 Fx）+同步TP方案化疗紫杉醇（海口市制药厂有限公司，规格5 mL : 30 mg，批号不详，150 mg·m-2，240 mg，d1）+顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，规格6 mL：30 mg，批号不详，75 mg·m-2，60 mg，d1、d2），同时使用异甘草酸镁注射液（100 mg，qd）保肝及盐酸格拉司琼注射液（3 mg，qd）等药物预防性止吐治疗，化疗后第2天患者稍有恶心，无呕吐，继续行顺铂60 mg 化疗，化疗后，患者胃纳稍差，略恶心。化疗后第30 天（已放疗20 次），皮肤、巩膜出现轻度黄染，第35 天患者皮肤、巩膜黄染突然加重，查肝功能：ALT 302 U·L-1，AST 163 U·L-1，乳酸脱氢酶（LDH）200 U·L-1，TBA 117.2 μmol·L-1，ALP 561 U·L-1，γ-GT 833 U·L-1，DBil 80.6 μmol·L-1，TBil 101.4 μmol·L-1，使用注射用还原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）、异甘草酸镁注射液（100 mg，qd，ivgtt）、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1000 mg，qd，ivgtt）及多烯磷脂酰胆碱胶囊（2 粒，tid）护肝退黄治疗。完善相关检查，排除了自身免疫性肝炎及梗塞性黄疸，故考虑化疗引起的肝损伤和黄疸。治疗一周后效果不佳，停用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，改用熊去氧胆酸胶囊（2片，tid），以及注射用门冬氨酸鸟氨酸（5.0 g，bid，ivgtt）进行治疗，1周后患者肝功能及黄疸无明显改善，考虑胆汁淤积性肝炎，加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，qd，ivgtt（每3 天减量10 mg），4 d后转氨酶有所降低，12 d 后肝功能及黄疸进一步降低，ALT 122 U·L-1，AST 48 U·L-1，ALP 294 U·L-1，γ-GT 965 U·L-1，DBil 53.2 μmol·L-1，TBil 70.0 μmol·L-1，TBA 32.3 μmol·L-1。给予出院继续口服醋酸泼尼松片（20 mg，qd）、熊去氧胆酸胶囊（1片，tid）、多烯磷脂酰胆碱胶囊（2粒，tid）和甘草酸二铵肠溶胶囊（100 mg，tid）。

2 讨论

2.1 关联性评价

化疗前患者胆汁淤积或泥沙样结石考虑，但未明确诊断，肝肾功能均正常。入院后行放疗+辅助同步一次TP方案化疗，化疗后第30天患者开始出现皮肤、巩膜轻度黄染，ALT 302 U·L-1（参考范围0 ～ 75 U·L-1），ALP 561 U·L-1（参考范围40 ～ 150 U·L-1），符合胆汁淤积性药物性肝损伤（DILI）。由国际医学科学组织理事会（CIOMS）初步建立后经修订的胆汁淤积性[1]DILI判断标准为ALP ≥ 2 倍正常值上限且ALT 升高倍数/ALP升高倍数≤ 2。期间患者未使用其他易致肝损伤药物，患者既往无脂肪肝、肝硬化、酒精性肝病等病史，入院后自身免疫性肝病抗体检验报告为阴性，腹部MRCP结果显示无梗阻性黄疸，结合国家药品不良反应监测中心药品不良反应因果关系评价方法，药物与不良反应之间有合理的时间关系，且符合药物已知的不良反应类型以及不可用并用药物的作用、患者病情的进展、其它治疗的影响来解释，故可判断该例患者的药品不良反应很可能是由抗肿瘤药物所致。

2.2 肝损伤的发生机制

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发病率为1.4% ～ 8.1%，而抗肿瘤药物是引起DILI的最常见药物之一[2-3]。抗肿瘤药物肝损害的发生是由于多种原因引起的[4]，比如不同抗肿瘤药物之间的相互作用，其化学性质、剂量、疗程等都会影响到药物性肝损伤临床表现乃至结局。有研究显示，抗肿瘤药物不仅具有抗肿瘤作用，而且还可以改变其他一起使用药物的药理作用。如抗微管药物多烯紫杉醇与卡培他滨或吉西他滨联合使用，就会使DILI 的发病风险增加1.47倍，在抗肿瘤药物所致的化疗DILI中，以急性肝损害最为常见，其发生机制多是由于抗肿瘤药物本身或抗肿瘤药物的代谢产物直接作用于肝细胞所致，在肿瘤化疗中和肿瘤化疗后1个月内均可发生，以化疗后1周内多见。急性化疗药物性肝损伤的临床表现一般没有特异性，潜伏期可短至1 d到数天，也可长达数个月。该例不良反应是由紫杉醇和顺铂联合使用导致的，经查阅国内外文献，目前尚未发现有此类化疗方案引起的胆汁淤积性DILI的报道。

抗肿瘤药物所致肝损伤最常见的临床表现包括发热、黄疸、皮疹和肝区疼痛等，其中黄疸和肝区疼痛常见于胆汁淤积性肝损伤。不同年龄组病例的肝损伤类型分布也不同，年轻患者更易发生肝细胞型肝损伤，老年患者易发生胆汁淤积性肝损伤[5]。肝细胞药物性肝损伤在无胆管梗阻的情况下合并黄疸（胆红素高于正常3 倍）的患者死亡率大于10%。相对肝细胞型，胆汁淤积性肝损伤相对预后良好，但由于胆管细胞的再生过程慢于肝细胞再生，因此该型缓解时间较慢，常需数月。病死率最低的为混合型患者，临床表现为同时具有急性肝炎和胆汁淤积。

2.3 胆汁淤积性肝病的治疗

2009 年有相关指南[6]指出，药物性胆汁淤积性肝病的治疗除停用药物外，尚无有效的治疗方法，有研究表明熊去氧胆酸对三分之二的药物性胆汁淤积患者有效，皮质类固醇对药物性胆汁淤积具有潜在疗效，尤其是超敏反应性药物性肝内胆汁淤积。该指南建议即刻停用可疑药物，并详细监测患者的临床和生化指标，因缺少对照性研究结果，可行熊去氧胆酸或皮质类固醇试验性治疗。该患者后期选用熊去氧胆酸+糖皮质激素治疗12 d，第62天肝功能及黄疸明显好转。

糖皮质激素治疗重症DILI的作用及机制可能为[7]：①多环节抑制异常免疫反应，尤其是早期阶段能降低机体过高的反应性，阻止或延缓过强的免疫所致的原发性肝损伤，抑制肝内外多种炎症介质释放；②稳定溶酶体膜，减轻汇管区和毛细胆管的非特异性炎性反应，以利于胆汁的分泌；③抗内毒素作用，阻止抗原抗体复合物产生，减少肝细胞免疫损伤，抑制肝功能的进行性恶化，为肝细胞再生和其他治疗药物发挥作用赢得宝贵时间[8]。然而，由于糖皮质激素存在诱发或加重感染、诱发消化道溃疡或出血、高血糖、高血压、骨质疏松等不良反应，因此如何恰当应用糖皮质激素，既充分发挥其正向作用而又避免其不良反应至关重要。糖皮质激素对重症DILI 患者的治疗时机和策略包括具体给药方法、剂型、剂量、给药时间和疗程亟待进一步明确和探讨。

2.4 临床建议

为有效降低患者在抗肿瘤治疗中发生药物性肝损伤，临床治疗中应注意[9]：①详细了解患者的病史，包括既往病史、用药史，对肝功能状况有全面的评估。包括肝炎相关检测、肝基础病变的评估、肝脏基础病的治疗情况。②肝功能达到以下标准才可考虑化疗：血清胆红素≤ 1.5倍正常值上限，ALP、AST和ALT ≤ 2.5倍正常值上限，但若有肝转移，ALP、AST和/或ALT ≤ 5倍正常值上限。③根据患者的个体情况选择合适的化疗药物及剂量。④化疗期间注意合并用药对肝脏的影响。⑤对于有DILI高危因素的患者可考虑给予必要的肝脏保护药物，并严密监测肝功能。⑥一旦发生DILI，应及时给予临床评价与诊断，考虑停药、减量或换药，并积极保肝治疗，密切观察病情变化。