血糖升高与胰腺癌发病机制研究进展

刘心悦 ，巫艳芬 ，李 学 ⋆

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

近年来，随着人口老龄化的进展，各种慢性疾病发病率逐年攀升，其中糖尿病当属其中之一，大量流行病学研究表明[1～4]，胰腺癌与糖尿病患病发病率相关性很强，治疗过程及预后也是相互影响，部分机制还没有完全阐明。本文就伴血糖升高的胰腺癌患者临床特征予以综述，为早期发现、早期诊断、早期治疗胰腺癌提供科学依据。

1 胰腺癌与血糖关系的流行病学研究

胰腺是胰岛素及胰高血糖素的分泌器官，胰腺发生恶性肿瘤将直接影响血糖的水平，从而导致糖尿病的发生。而糖尿病患者在发生胰腺癌后，血糖控制的难度较前也会明显增加。同时，糖尿病患者如血糖控制不佳或发现较晚，胰腺长期受高糖毒性影响，患癌风险也会增加。管小玲等[1]追访了10年间1030例肿瘤患者及1030例对照组，在2组性别、年龄无统计学意义的情况下，发现肿瘤组空腹血糖值、糖尿病发生率均高于对照组（P＜0.01），其中胰腺癌共141例，在所有肿瘤患者中平均空腹血糖最高，为6.082±2.003mmol/L，糖尿病发生率也是最高，这表明胰腺癌与糖尿病及血糖异常关系密切。

Zhan等[2]在回顾性分析了我国2405例恶性肿瘤患者的病例中发现，恶性肿瘤患者中有28%有糖尿病史，其中胰腺癌患者占57.1%。Aggarwal等[3]研究表明，胰腺癌患者中约有68%的患者合并糖尿病或存在糖耐量异常。

He等[4]研究199例胰腺癌患者，其中44.7%并发糖尿病，71.1%并发糖尿病的患者是在胰腺癌确诊前2年内发现糖尿病或与胰腺癌同时诊断的，28.9%的患者为长期糖尿病，手术切除胰腺癌后65%的新发糖尿病患者血糖可恢复至正常，而长期糖尿病患者的血糖则无明显改变。同时提出新发糖尿病很可能是胰腺癌的一个早期临床表现。

2 胰腺癌患者血糖升高机制

胰腺癌患者血糖升高的主要病理机制为胰岛素抵抗合并β细胞功能受损，其具体机制如下：

2.1 肿瘤对组织细胞的破坏（β细胞功能受损）

肿瘤组织会分泌一些可溶性体液因子导致胰腺β细胞受损，正常胰腺功能被破坏，或同时导致胰岛素抵抗，引发血糖异常升高。李宗倍[5]提出，病程5年以上的2型糖尿病是胰腺癌发病的一个重要危险因素，糖尿病的严重程度和使用胰岛素治疗亦可作为胰腺癌的重要危险因子。对于发现胰腺癌的短病程糖尿病患者来说，糖尿病可能是胰腺癌的临床症状和继发表现，合并胰腺癌的糖尿病患者，因为胰岛β细胞的破坏，其血糖波动更大，血糖控制不容易达标。

2.2 胰岛素抵抗

胰岛素信号通路受损会导致胰岛素抵抗。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，与细胞生长、增殖、分化、细胞周期调控等密切相关。胰腺癌患者中NF-kB、c-myc过度活化可导致mTORC1过度激活[6]，可进一步介导白色脂肪组织、肝脏和肌肉中的异常脂肪生成，并加重胰岛素抵抗。另外，mTORC1过度激活会触发S6K依赖的负反馈回路，活化的S6K抑制IRS1（IRS1是胰岛素受体激酶的主要底物）的功能，从而使胰岛素受体后水平转导通路受损、胰岛素敏感性下降，位于其下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（P13K/Akt）通路、葡萄糖转运子和糖原合成酶的活性被扰乱，Akt的激活可导致葡萄糖摄取和糖原合成降低，并促进肝脏中的糖异生，糖原合成酶-1活性的下调和糖原磷酸化酶活性的上调，导致血糖升高或者糖尿病。

2.3 抑制胰岛素释放

有研究[7]认为胰腺癌患者体内会组织释放细胞因子，导致糖尿病，细胞因子包括IL-1、IL-6及TNF等，IL-1对胰岛β细胞有细胞毒性作用，IL-6对胰腺癌细胞的增殖、生存和侵袭有增强能力，同时能抑制机体抗肿瘤免疫反应，TNF能够在较高的浓度下可以抑制体内胰岛素的释放。同时，胰腺癌细胞也会释放大量的IL-6和多种可溶性因子，影响肝脏的糖代谢途径、干扰胰岛素的外周摄取葡萄糖作用，导致血糖升高，甚至糖尿病发生。部分生长因子还可以使胰腺组织对血糖的敏感性减弱，胰岛素随血糖变化的分泌速度不再表现为快速调整的特征，以致出现糖尿病。

2.4 胰岛素敏感性下降

胰岛淀粉多肽（IAPP）是一种胰岛细胞正常产生的、并且以一定比率与胰岛素联合释放的物质。IAPP会形成的蛋白纤维沉淀，引起胰岛β细胞膜破裂，诱导其的凋亡，降低胰岛素的敏感性。而胰腺癌细胞较正常的胰岛细胞会释放出更多的IAPP，这会使得机体血糖水平升高[8]。

2.5 手术

胰腺癌早期也可通过手术方式治疗，手术会显著影响血糖变化水平，王伟等[9]研究了76例胰腺术后患者，其中观察组31例为恶性肿瘤，对照组45例为胰腺良性肿瘤。术前，观察组空腹血糖水平显著低于对照组；胰腺癌患者术后1～7d空腹血糖较术前升高；术后21d，观察组空腹血糖回落但仍高于术前（P＜0.05）。

胰腺手术会造成机体创伤、内分泌功能紊乱，进而导致血糖代谢异常。徐民岗等[10]研究发现，手术应激反应会引起神经系内分泌系统变化，从而使患者肾上腺皮质激素分泌旺盛，血糖水平升高，甚至转化为糖尿病，这样会加大患者术后并发症风险，调节胰腺手术术后血糖水平是改善预后的关键。

但也有学者[11]研究了33例高强度聚焦超声消融术后的患者，其血糖水平在手术前后分别为6.30mmol/L和6.71mmol/L，经计算无统计学差异。

2.6 化疗及放疗

肿瘤患者常在化疗前用到糖皮质激素，糖皮质激素会降低葡萄糖耐量以及胰岛素敏感性，从而增加糖尿病的发病率，或使糖尿病患者血糖进一步升高或血糖大幅度波动。同时，李晓岚等[12]观察45例肿瘤患者化疗前后血糖变化，证实一些常规的化疗药物，如环磷酰胺、顺铂等本身可以直接毒害胰岛细胞，引起胰岛素分泌绝对的减少或者加重糖尿病。

放疗会杀伤胰腺正常组织，从而影响内分泌功能，引起血糖水平异常升高，常远[13]对25例胰腺癌放疗患者放疗前后血糖进行对比，放疗前血糖水平在（6.04±1.11）mmol/L，放疗后血糖水平在（6.99±2.56）mmol/L（P＜0.05）。其血糖的波动性较前明显增大，血糖水平也有升高。

3 血糖升高增加胰腺癌风险的机制

大量的研究表明，血糖升高或新发糖尿病会增加患胰腺癌的风险，或是新发糖尿病是胰腺癌的早期临床表现。陈晶波等[14]对107例胰腺癌患者研究发现，糖尿病合并胰腺癌患者较单纯胰腺癌患者更易出现体质量减轻，且无症状者比率较高，这表明糖尿病合并胰腺癌患者症状更隐匿及更易出现体质量减轻的临床特征。Liao等[15]发现新发糖尿病病程＜2年的患者胰腺癌的发病风险增加，同时，年龄越大其发病风险越大。血糖升高导致胰腺癌发病的机制如下：

3.1 高血糖作用

葡萄糖是肿瘤细胞的能量来源，肿瘤细胞以无氧代谢的方式生存及复制，高血糖状态将为肿瘤细胞提供更多的代谢原料。高血糖状态不但可作为营养基促进胰腺癌细胞的增殖，血糖升高后的高糖毒性还会使晚期糖基化终末产物增加，继而组织缺氧、粘度增加、抗凝机制异常，自由基增加，胰腺组织出现损伤[16]，增加胰腺癌患病几率。高糖毒性也可能促使正常细胞转变为具有更强的糖酵解能力的癌细胞，同时胰腺组织反复破坏修复，CA19-9升高[17]，胰腺癌变发生。

Giovannuecci等[18]发现同时高血糖状态还可刺激胰岛素的产生和分泌，间接形成高胰岛素状态，从而激活胰岛素/胰岛素样生长因子（ insulin-like growth factors，IGF）1受体信号通路，促进肿瘤的发生发展。

3.2 高胰岛素血症与IGF 1（胰岛素样生长因子）

早期的2型糖尿病糖尿病患者多合并明显的胰岛素抵抗，代偿性的高胰岛素血症可使血中游离的胰岛素升高，而高浓度的胰岛素可通过与靶细胞表面的胰岛素受体结合，直接诱发胰腺细胞的恶性转化、扩散和转移，同时过度激活IGF信号传导系统，并抑制IGF结合蛋白形成，使IGF-1浓度增加增加。经活化后，IGF可改变细胞周期进程，产生类似胰岛素的作用[19]。IGF-1较胰岛素有促有丝分裂的作用[20]，其可刺激细胞增殖、分化、成熟和抑制细胞凋亡。已有研究表明高浓度胰岛素和IGF通过胰岛素/IGF轴促使癌症的发生[18]。

3.3 免疫功能受损

有研究[21]表明，糖尿病患者存在单核/巨噬细胞趋化吞噬功能障碍，导致糖尿病患者普遍存在免疫功能下降、受损。HUA等[16]研究表明，糖尿病患者免疫功能较健康人群有不同程度的下降，CD4及CD4/CD8比值明显下降，T淋巴细胞亚群比例失调，免疫功能整体遭到破坏，导致突变的细胞逃脱免疫监视，进一步诱发肿瘤。

3.4 慢性炎症状态刺激

糖尿病患者体内的TNF-α和白细胞介素-6、C反应蛋白均参与糖尿病发生，有研究表明[22]，炎症因子对细胞增殖的刺激增加会促进新生血管的形成，诱发恶性肿瘤。

脂肪组织被认为是慢性炎症状态的活性内分泌器官，其分泌的炎性介质在调节恶性转化或癌症进展中发挥作用[23]。如细胞因子、生长因子、趋化因子及氧自由基等这些炎症介质会损伤细胞和DNA，长期损伤最后将会导致DNA自我修复失败，从而引发胰腺癌。

3.5 胆固醇合成途径异常

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是一种核转录因子，SREBPs包括 SREBPs-1a、1c、2，其中 1a 和 2 主要参与调节胆固醇生物合成酶的合成，1c参与游离脂肪酸和甘油三酯合成酶的合成。研究发现胰岛素可以选择性激活SREBP-1c，而糖尿病患者胰岛素分泌不足可导致SREBP-1c受损，从而可伴有SREBP-1a通路的上调，使RAS基因产物增加，进一步促进胆固醇合成，进而通过RAS-丝裂原活化细胞外调节激酶-细胞外信号调节激酶信号通路介导胰岛素对细胞生长、增殖、抗凋亡的生物学效应的调节[24]。

4 胰腺癌合并糖尿病患者预后

综上，同患胰腺癌及糖尿病的患者病情发展较单纯患胰腺癌的患者预后更差。秦雯等[25]通过研究伴血糖升高及不伴血糖升高的胰腺癌患者的病理切片，发现虽然2组患者在肿瘤体积上的差异无统计学意义（P＞0.05），但在低分化癌或未分化癌、癌旁胰腺慢性炎症、淋巴细胞包绕神经现象、癌组织的神经浸润、淋巴结转移、静脉癌栓、远处脏器转移发生的比率上，胰腺癌高血糖组均高于胰腺癌血糖正常组（P＜0.05）。这说明高血糖与胰腺癌的浸润转移有关。高血糖状态可以增强肿瘤的侵袭性和转移能力。

田舍等[26]对44例胰腺癌患者进行临床研究，无糖耐量异常的患者平均生存时间为24.37周，胰腺癌患者伴糖尿病前期平均生存时间为17.33周，胰腺癌伴糖尿病的患者平均生存时间为8.8周，证实血糖控制越差，胰腺癌平均生存时间越短，预后越差。

5 结语

血糖水平与胰腺癌的发生发展关系密切，一方面血糖升高可能促进胰腺癌发生，新发糖尿病是胰腺癌的危险因素，同时血糖升高也可以是胰腺癌的早期临床表现；另一方面，胰腺癌会加重血糖控制难度及胰岛素用量，伴血糖升高的胰腺癌相较单纯胰腺癌预后更差。对于糖尿病患者，应及早、积极控制血糖，减轻胰岛素抵抗，减低血浆IGF-1水平，提高免疫力，都会减少糖尿病患者患胰腺癌的几率；对于已经患有糖尿病及胰腺癌的患者，亦是如此，这样可以改善预后及提高患者生活质量。