磁感应热疗在肺癌治疗中的基础研究进展

范林林 ，游 佳 ，李利亚

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科，北京 100029）

肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别占11.6%和18.4%，且近年来呈继续上升趋势，严重威胁人们的生存[1，2]。随着肺癌精准治疗时代的到来，晚期肺癌治疗方案由传统的化疗发展为基于患者基因分子改变的个体化治疗，包括分子靶向治疗、抗血管治疗和免疫治疗，治疗已取得一定疗效[3]。然而，对周围正常细胞的毒性、肿瘤的耐药性、对转移性疾病的无效、难以克服生物学屏障、肿瘤复发等因素限制了常规治疗方法的疗效[4～6]。近年来磁感应热疗成为发展较快且可成为靶向治疗肿瘤手段之一，为肿瘤的治疗提供新的思路和线索。本文章就磁感应热疗在肺癌的一些研究进展做综述如下：

1 磁感应热疗（magnetic induction hyperthermia，MIH）的作用机制

MIH是指定位于肿瘤组织中的磁性介质在外部交变磁场感应下升温，使局部快速形成靶向高热区，使肿瘤细胞凋亡和坏死[7]。此法在1957年由Gilchrist等开始研究，首次尝试应用转移到淋巴结的癌症，使用磁介质并结合交流磁场产生热量。随后研究证实，在体外和动物体内使用磁介质诱导加温治疗及选择性加热组织的可行性[8]。近年来随着生物技术发展，MIH临床研究已被尝试治疗多种癌症，包括胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和肝癌[9～11]。MIH作为一种治疗复发性恶性胶质瘤的方法已经在欧洲获得注册批准[8]。目前，国内清华大学进行了前期研究已与福建省肿瘤医院、湖南省肿瘤医院成功开展MIH的临床试验，初步证实治疗的安全性及有效性，且MIH治疗设备已通过中国食品药品监督管理局批准进行深入临床研究[12]，目前磁感应介导的药物研发成为研究热点，控制药物释放、增加药物靶向性，从而实现药物靶向性与热疗，达到诊断与治疗双重目的的需要[13]。

目前主要机制有：（1）高温对靶细胞的直接破坏，诱导细胞坏死与凋亡[14]；（2）调节各类免疫细胞的活性，包括抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）、T 细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）等激活抗肿瘤免疫系统[15]；（3）使肿瘤细胞对放疗和化疗等辅助治疗敏感[16，17]。（4）诱导存活的癌细胞形成更成熟的细胞类型、从而抑制他们自我更新[18]。目前对于MIH在肺癌治疗中应用从2007年开始，经历十余年时间，主要集中在动物实验阶段，但仍取得了一些较为有意义的成果。

2 基础实验研究

2.1 细胞实验研究

磁流体作为纳米磁感应介质具有高度的靶向性和特异性，近年来成为研究的热点。2011年王国卿等人将不同浓度的四氧化三铁（Fe3O4）纳米磁流体和人肺癌A549细胞共同培养，在交变磁场中作用30min，结果示磁流体热疗后人肺癌A549活细胞数的光密度值下降；杀伤和凋亡率逐渐增强；细胞周期于S期和G2期增加，并且显示与磁流体浓度呈明显依赖关系。电镜观察磁流体热疗后的肺癌细胞呈凋亡样改变，高温时呈坏死样改变[19]。

2.2 动物实验研究

2011年胡润磊等人[20]将人肺癌A549细胞接种于裸鼠背部皮下建立肺癌移植瘤模型，随机分为4组：对照组、低剂量（67.5mg/ml）组、中剂量（90.0mg/ml）组、高剂量（112.5mg/ml）组。3个实验组在注射0.2ml磁流体后24h，分别在交变磁场作用下作用30min，光纤传感器测量肿瘤内部和肛门的温度，每周测量肿瘤体积，结果示中、高剂量组的温度可以上升至有效治疗温度（＞42℃），与对照组比较，中、高剂量组瘤体的增长受到明显的抑制（P＜0.05），抑制效果与剂量呈剂量-效果依赖关系。同年国外Ma等人[21]研究结果与之相符。此外2014年胡润磊等人将磁流体热疗与白细胞介素-2联合注射与小鼠肿瘤区，结果显示在温度过低后，热休克蛋白70和分化簇CD8+和CD4+T细胞强烈表达。表明白细胞介素-2治疗与磁流体热疗联合可改善对肺癌小鼠的治疗效果[22]。此外，2018年他们将间质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）标记磁流体中经静脉应用于肺癌小鼠体内，研究显示，MSC可以将磁流体携带到小鼠皮下移植肺癌区域，在交变磁场作用下升温至有效温度，小鼠肿瘤的生长受到明显抑制，肿瘤组织呈凋亡和坏死样改变，结论显示可能是通过增加凋亡蛋白（Bax）、下调抗凋亡蛋白（Bcl-2）的表达来实现[23]。

2013年美国研究者Sadhukha等[24]认为肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）是具有干细胞样性质的癌症细胞的亚群和被认为会引起肿瘤耐药和复发，能有效消除CSC的疗法可能会抑制肿瘤复发。因此实验将具有12nm超顺磁氧化铁纳米颗粒（SPIO-NPs）用于诱导A549和MDA-MB-231肿瘤细胞发生磁热感应。通过CSC的多种测定，包括侧群体表型、醛脱氢酶表达、球囊形成和体内异种移植，结果表明磁热疗减少细胞中的CSC亚群。在某些细胞中诱导急性坏死，同时刺激活性氧生成，并减缓其他细胞的杀伤。这些结果表明MIH治疗后肿瘤复发率较低的可能性。

2017年国内研究者王明山等人将从中药升麻的根茎中分离的黄肉楠碱（Actein，AT），以及具有生物相容活性和低毒性的纳米材料氧化铁（Fe3O4）磁性纳米颗粒（magnetic nanoparticle，MNP）结合应用到非小细胞肺癌细胞。在本研究中，在体外和体内探索了AT与Fe3O4MNP联合治疗非小细胞肺癌的可能益处，实验显示AT与Fe3O4MNP结合有助于促进非小细胞肺癌细胞的凋亡，通过激活凋亡蛋白（caspase 3）信号通路，下调抗凋亡蛋白（Bcl-2、BclXL），并且上调促凋亡蛋白（Bax、Bad）信号，死亡受体（TRAIL）也以p53蛋白依赖性方式升高。此外，这种结合与AT或Fe3O4MNP单一疗法相比，没有表现出毒性并抑制非小细胞肺癌细胞生长，本研究提供的以p53蛋白依赖性促进非小细胞肺癌细胞凋亡新方式值得进一步研究[25]。

3 MIH在肺癌应用前景

目前MIH在胶质瘤、前列腺癌、肝癌等取得了较好的实验或临床效果，关于MIH在肺癌应用研究较少，大多停留在临床前阶段，非小细胞肺癌目前靶向治疗取得一定的进展，但易出现靶向药耐受，小细胞肺癌治疗到了平台期，广泛期小细胞肺癌仍以铂类联合为主的化疗方案为一线治疗。国外文献报道实现磁纳米材料与EGFR靶向药物、依托泊苷等结合靶向应用到胶质瘤、乳腺癌实验，有望应用到肺腺癌、小细胞肺癌的治疗，实现靶向治疗与热疗的结合[26，27]，这些方向值得进一步研究。我们要进一步加快MIH的基础实验及临床试验进度，在肺癌等深部肿瘤的MIH技术方面不断突破创新，争取早日实现MIH技术在肺癌的临床应用。