阿替普酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性脑卒中的疗效分析

宋程光，刘长喜，曹群，高红安，王立姝，张建强，李莉，何元发，岳晓棠，陈奥，王汝，徐晓琳，李良媛，巴一，赵传胜

（1. 中国医科大学本溪中心医院神经内科，辽宁 本溪 117000；2. 中国医科大学附属第一医院神经内科，沈阳 110001）

急性缺血性脑卒中是临床上常见的卒中类型，约占脑卒中70%［1］。阿替普酶是目前公认的治疗发病3～4.5 h内急性缺血性脑卒中的理想药物。轻型脑卒中是缺血性脑卒中常见类型，关于是否应该静脉溶栓治疗仍有争议［2］，以往国内外指南均将其作为溶栓禁忌［3］，2014年中国急性缺血性脑卒中诊治指南［4］、2013年美国心脏协会/美国卒中协会 （AHA/ASA） 指南［5］都不再将轻型脑卒中列为静脉溶栓的绝对禁忌证，而将其列为静脉溶栓的相对禁忌证。国内外研究结果［6］显示，约1/3时间窗内未进行溶栓治疗的轻型脑卒中患者出院时预后较差。研究［7］显示轻型脑卒中复发率较高，48 h内约5%，3个月内为10%～20%。

王拥军等［8］研究显示轻型脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）发生后24 h内应用阿司匹林+氯吡格雷联合抗血小板治疗与阿司匹林+安慰剂治疗比较，90 d内脑卒中再发风险明显减少 （P ＜ 0.001） ，且不增加中度或严重出血的风险，证实了应用双重抗血小板治疗轻型脑卒中的有效性与安全性［9］。本研究与阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板方法进行比较，探讨阿替普酶静脉溶栓治疗急性轻型缺血性脑卒中的疗效。

1 材料与方法

1.1 研究对象与分组

中国医科大学本溪中心医院设有急性脑梗死溶栓绿色通道，本研究选取2016年11月至2017年11月中国医科大学本溪中心医院神经内科收治的36例急性轻型缺血性脑卒中患者 （阿替普酶组） ，给予阿替普酶静脉溶栓治疗，并选取同一时期内39例未同意静脉溶栓的轻型缺血性脑卒中患者 （对照组）给予双重抗血小板治疗 （阿司匹林+氯吡格雷） 。所有患者诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中急性脑梗死的诊断标准［4］。轻型缺血性脑卒中确定标准为入院时NIHSS评分［10］中每项为0～1分，总分≤5，其中意识状态选项为0分［7］。入组标准： （1） 有缺血性脑卒中症状； （2） 发病时间4.5 h以内； （3） 年龄≥18岁； （4） 患者或家属知情同意并签署知情同意书。排除标准： （1） 3个月内有重大颅脑外伤史或卒中史； （2） 不排除蛛网膜下腔出血； （3） 1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺； （4） 颅内出血病史； （5） 颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤； （6）近期有颅内或椎管内手术； （7） 高血压 （收缩压≥180 mmHg或舒张压≥100 mmHg） ； （8） 有活动性内出血； （9） 急性出血倾向 （血小板＜100×109/L或其他情况） ； （10） 48 h内应用过肝素［活化部分凝血活酶时间 （activated partial thromboplastin time，APTT） ＞正常值上限 ］； （11） 正在服用抗凝剂者［国际标准化比值 （international normalized ratio，INR） ＞1.7或凝血酶原时间 （prothrombin time，PT） ＞15 s］； （12） 正在使用Ⅹa因子抑制剂或凝血酶抑制剂，相关化验结果异常［APTT、INR、血小板计数、蛇静脉酶凝结时间 （ecarin clotting time，ECT）、凝血酶时间 （thrombin time，TT） 或Ⅹa因子活性等） ］； （13） 血糖＜2.7 mmol/L；（14） CT显示多脑叶梗死 （低密度影＞1/3大脑半球）［4］。

阿替普酶组36例，男21例，女15例；年龄39～77岁，平均 （63.6±8.6） 岁。椎基底动脉系统脑梗死8例，颈内动脉系统脑梗死28例；高血压22例，血脂异常12例，糖尿病9例，长期吸烟15例，心房纤颤5例，既往脑血管病史5例；入院时NIHSS评分为（3.32±1.26） 分。对照组39例，男23例，女16例；年龄38～78岁，平均 （64.31±9.86） 岁。椎基底动脉系统脑梗死14例，颈内动脉系统脑梗死25例；高血压23例，血脂异常10例，糖尿病8例，长期吸烟16例，心房纤颤6例，既往脑血管病史4例；入院时NIHSS评分为（3.45±1.32） 分。2组的一般资料比较差异均无统计学意义 （均P ＞ 0.05） 。

1.2 治疗方法

2组均应用他汀类药物降血脂、依达拉奉清除自由基、营养神经等常规治疗。

1.2.1 阿替普酶组：给予阿替普酶 （0.9 mg/kg） 治疗，最大剂量不超过90 mg，其中10%药物在1 min内静脉推注，其余90% 1 h内静脉泵入。溶栓后24 h后复查相关凝血指标及头CT或磁共振，除外颅内出血后患者口服阿司匹林 （150～300 mg，1次/d） ，2周后剂量改为100 mg，1次/d［4］。

1.2.2 对照组：首日口服阿司匹林 （100 mg） 、氯吡格雷 （300 mg） ，次日开始口服阿司匹林 （100 mg） 、氯吡格雷 （75 mg） ，1次/d，3周后改为口服阿司匹林（100 mg） ，1次/d。

1.3 评价指标

比较2组患者治疗前，治疗24 h、14 d NIHSS评分；比较治疗后90 d患者改良Rankin评分 （modified Rankin scale，mRS）［10］。预后评价：0～2分，良好； 3～6分，结局不良。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者NIHSS评分比较

结果显示，阿替普酶组 NIHSS评分治疗后24 h、14 d分别为 （1.75±1.33） 、 （1.15±1.02） 分，与治疗前比较显著降低 （t1=2.323，P1=0.025；t2=2.652，P2=0.013） ；阿司匹林+氯吡格雷组治疗后24h NIHSS评分为 （2.85±1.16） 分，与治疗前比较无统计学差异 （t = 1.216，P = 0.217） ，治疗后14 d NIHSS评分为（1.38±1.16） 分，与治疗前比较明显降低 （t = 2.568，P = 0.019） ；治疗24 h与对照组比较，阿替普酶组患者NIHSS评分显著降低 （t = 1.956，P = 0.029） ，但在治疗后14 d 2组比较NIHSS评分差异无统计学意义 （t =1.162，P = 0.186） 。

2.2 2组患者治疗90 d时预后情况比较

结果显示，治疗后90 d时对照组结局不良15例（38.5%） ，良好24例 （61.5%） ；阿替普酶组结局不良10例 （27.8%） ，良好26例 （72.2%） ，2组比较差异无统计学意义 （χ2=0.016，P = 0.885） 。

3 讨论

关于轻型脑卒中，以往研究［11］中静脉溶栓疗效结果并不一致。临床上很少给予患者静脉溶栓治疗，或仅选择性对一些患者进行溶栓治疗。美国一项研究［3］发现，与选择静脉溶栓的患者比较，约1/3没有进行溶栓的轻型脑卒中患者90 d的结局较差（mRS评分≥2） 。静脉溶栓后存在颅内出血风险是轻型脑卒中患者未给予溶栓治疗的主要原因。NINDS研究［12］显示应用静脉溶栓治疗急性轻型脑卒中患者 （NIHSS评分＜6） 中颅内出血发生率为2.3%。在IST-3研究［13］中304例给予阿替普酶静脉溶栓的轻型脑卒中患者 （NIHSS评分≤5） 中，有9例出现了症状性颅内出血。国外一项关于静脉溶栓的大型回顾性研究［14］的亚组分析显示急性轻型脑卒中患者 （NIHSS评分≤6） 给予静脉溶栓症状性颅内出血发生率为2.6%。本研究中阿替普酶组有2例出现颅内出血，没有发生症状性颅内出血或死亡，但本研究样本量少，还需进一步验证。

此前有多个研究［15-16］结果显示静脉溶栓治疗效果明显优于常规治疗，而FRANK等［17］研究结果则发现应用静脉溶栓治疗时间窗内急性轻型脑卒中患者并没有显著获益。GUZAUSKAS等［18］的PRISMS研究是首个评估阿替普酶是否能为轻型脑卒中患者带来明确获益的一项多中心、3b期、随机、双盲、活性对照试验，PRISMS在2018年1月国际卒中大会上公布了PRISMS研究初步结果：阿替普酶组有78.2%患者达到了主要终点，而对照组为81.5%，2组间无显著性差异；在安全性结局方面，阿替普酶组症状性颅内出血率更高。提示阿替普酶静脉溶栓治疗可能对于NIHSS评分≤5的急性非致残性轻型脑卒中患者并不能带来显著获益，而且会使症状性颅内出血的风险增加。本研究结果显示阿替普酶组在治疗后24 h NIHSS评分与对照组比较显著降低，治疗后14 d NIHSS评分以及治疗后90 d患者预后与对照组比较没有明显改善。因本研究样本量相对较小，结论还有待进一步验证。但从风险获益比角度考虑，如能谨慎细化评估和选择是否溶栓治疗，将给患者带来更大获益和更小风险。

对于轻型脑卒中患者的溶栓决策问题，我国2017年发布的急性缺血性脑卒中静脉溶栓科学声明［19］和2018年国际卒中大会上发布美国急性缺血性脑卒中早期管理指南［20］对于轻型致残性脑卒中患者均主张给予静脉溶栓治疗，而轻型非致残性脑卒中是否选择溶栓治疗仍需进一步研究探讨［14，21］。因此，本研究认为对轻型脑卒中应早期评估是否为致残性卒中，对于致残性轻型脑卒中应积极考虑给予溶栓治疗，而非致残性轻型脑卒中需要谨慎权衡利弊后决定。已有相关研究［22］显示颅内外大血管闭塞、急性期磁共振相关序列提示脑组织有较大的梗死灶并且有较大低灌注区域的患者，静脉溶栓治疗后可能的获益会更大。

因此，今后还需要尽快进行高质量的随机对照试验，更好评估急性轻型缺血性脑卒中患者的获益及风险，使这类患者能够得到更加合理的治疗。