CysC与冠心病相关性的研究进展

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冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病(CHD)，是动脉硬化导致器官病变的最常见类型，也是严重危害人类健康的常见病。本病多发于40岁以上成人，经济发达国家发病率较高；近年来发病率呈年轻化趋势，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。其中急性冠脉综合征(ACS)则更为凶险。目前关于冠心病病人的危险分级，尤其是其不良事件，即死亡或急性心力衰竭等，已经成为热点话题。故寻找更好、更准确的生物学标志显得尤为重要。早些年的研究中显示胱抑素C(CysC)是一种新型的反映肾功能损害的指标，作用优于肌酐，且在轻度肾损害的病人中尤为突出[1]。近期发现CysC与各种类型的冠心病病人均有相关性。现就CysC与冠心病的相关性研究新进展综述如下。

1 CysC

胱抑素是一种内源性的低分子量蛋白质，其通过抑制半胱氨酸蛋白酶和控制蛋白水解来发挥作用。现研究表明共有3种类型的胱抑素：细胞内的CysA、CysB，细胞外的CysC、CysS、CysSA、CysSN等及大或者小分子量的激肽，其中对CysC的探究较为透彻。CysC是一种小分子量、非脂溶性的生物标志物，它只能由肾脏清除，能自由透过肾小球基底膜并被近曲小管全部重吸收而肾小管不再分泌，可见CysC是反映肾小球滤过率的理想内源性指标。研究表明CysC与年龄、细胞死亡、细胞外基质的蛋白分解、细胞变异、某些细胞的增殖分化、抗原的加工和呈递有关[2]。

2 CysC与冠心病的相关性

近年来，已有国内外研究表明了CysC与CHD的直接相关性，特别是作为CHD病人发生急性冠状动脉事件危险因素的价值[3]。关于其致病机制，有研究表明，CysC及其片段可能通过粒细胞的吞噬和趋化功能而参与到炎症反应中。Lodh等[4]研究显示血清CysC水平与超敏C反应蛋白(hsCRP)呈正相关关系，CysC在CHD病人的发展中起着重要的作用，并由此认为其促进冠状动脉粥样硬化的机制是通过炎症反应来实现的。Dandana等[5]为证实CysC在预测冠心病方面的价值，研究了305例有冠状动脉病变病人的生物学指标(危险因素)，发现CysC每升高0.1 mg/L、hsCRP每升高2 mg/L、高密度脂蛋白每下降0.2 mmol/L、同型半胱氨酸每升高1.51 μmol/L，患CHD的概率分别增高34%、12%、5%、22%；进一步通过证实CysC和这些指标密切相关，尤其是与hsCRP的相关性，间接说明其可以作为预测冠心病病人病情严重程度的指标之一。在一些特殊人群中，这种相关性仍存在：在老年病人中，CysC作为心血管事件及死亡率预测指标的价值更为准确及重要；即便在矫正了年龄和其他危险因素影响后，CysC仍是死亡及心血管事件的独立危险因子[6-7]。Sugiyama等[8]研究了456例无慢性肾功能不全的冠状动脉钙化病人(42%为女性)，将这些病人以性别分组，按照钙化评分将每组分为轻度(<10分)、中度(11～399分)、重度(≥400分)，发现在女性病人中，CysC水平随着病情严重程度而升高，而在男性病人中未见此种变化；故证明血清CysC水平对于预测女性的冠状动脉疾病有重要作用。Shafranskaya等[9]研究表明，行冠状动脉搭桥术治疗的冠心病病人，无论术前还是术后测量的血清CysC水平，均对住院期间的心血管病事件有预测价值；作为上述试验的补充，Dardashti等[10]对行冠状动脉搭桥术的冠心病病人平均随访3.5年，指出术前测量的血清CysC水平可作为院外死亡率的强有力预测因子。另有研究对CysC这个指标进行评估，测算出其敏感性及特异性分别为75.5%和75.0%[11]。

2.1 CysC与急性冠脉综合征(ACS) ACS是冠心病中一种危险、进展迅速的类型，是由急性心肌缺血引起的临床综合征，主要包括不稳定型心绞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致动脉内血栓形成，被认为是大多数ACS发病的主要病理基础。

2.2 CysC与不稳定型心绞痛 粥样硬化斑块的不稳定破裂、糜烂是UA病人的病理学特征，在斑块破裂的基础上，血小板聚集、血栓形成、冠状动脉栓塞和痉挛，引发心肌缺血、心绞痛。李冠兰等[14-15]研究认为，均使用Braunwald分级法将病人分成3组，并选取同期健康者作为对照，比较各组CysC水平及阳性率。提示血清CysC水平对UA的诊治及病情严重程度有指导意义。李铁岭等[16]共收集167例年龄大于75岁的高龄胸痛病人，测量其CysC水平，并随访6 个月内主要心血管事件、病死率和再入院率。结果高Cys C 组病人终点事件发生率高于对照组。表明CysC可作为不稳定型心绞痛病人近期心血管事件的预测因子。

2.3 CysC与STEMI 李姮等[17]选取STEMI病人321例，根据CysC水平分为C1组(<0.65 mg/L)、C2组(0.65～1.04 mg/L)、C3组(>1.04 mg/L)，并根据Gensini评分将病人分为轻中度病变组(≤80分)及重度病变组(>80分)，发现：C3组Gensini评分较其他两组明显升高，CysC与冠心病Gensini评分呈正相关，说明CysC对STEMI病人重度冠状动脉病变具有很好的预测价值。Sliva等[18]将153例于急诊行经皮冠状动脉介入(PCI)术后的STEMI病人纳入研究，其中15例于住院期间发生了心源性休克或死亡，CysC水平(1.02±0.44)mg/L；进一步对130例病人进行随访，其中死亡11例，再发心肌梗死7例，较高的CysC水平与这些不良事件相关。故研究得出结论：经PCI治疗后的STEMI病人，血清CysC水平可以作为住院期间或者是长期不良事件的重要预测指标。谷云飞等[19]对220例STEMI病人及350名正常体检者(年龄均小于45岁)的两组资料进行对比分析，研究CysC水平在青年ST段抬高型病人中的预测价值。发现STEMI组CysC水平明显高于对照组，而肌酐两组比较差异无统计学意义，推测CysC为独立危险因素；同时发现CysC与C反应蛋白(CRP)具有相关性，推测CysC可通过炎症造成青年人STEMI的发生。这与之前的研究结果相符[20-21]。

2.4 CysC与非ST段抬高型心肌梗死 Windhauwen 等[22]通过对1 128例病人进行研究和随访，按照胱抑素水平分成1组(CysC<0.86mg/L)、2组(CysC0.86～1.01 mg/L)、3组(CysC>1.01 mg/L)，1组、2组、3组4年内死亡率分别为3.4%、6.2%、13.5%；3年内心肌梗死再发率为5.5%、7.5%、9.8%。故得出结论：血清CysC水平对于肌钙蛋白升高的NSTEMI病人的死亡率及再发心肌梗死率预测有重要价值。kerbolm等[23]利用PLATO研究方法对16 401例ACS病人及其1年内发生终点事件的概率进行了研究，发现CysC水平每上升0.35 mg/L，在矫正了相关因素影响后，ACS病人的风险比上升1.45；CysC水平高于1.11 mg/L的病人，其终点事件概率增长为21%。这种增长趋势在全部ACS病人或NSTEMI病人及极其少数STEMI病人中可见。该研究证明：在NSTEMI病人的1年内终点事件发生率中，血清CysC为独立预测因子。Ristiniemi等[24]首先选取了NSTEMI病人245例，并用干燥试剂、双单克隆抗体试验方法对病人CysC水平进行检测，同时记录1年内终点事件发生概率。研究表明在接下来的1年内有34例病人再发心肌梗死，25例病人死亡。在矫正了一些非生物学标志的影响因素后，高水平的CysC是这些终点事件的独立危险因素。Manzanofernández等[25]的研究纳入了226例NSTEMI病人，于入院24 h内采集血样检验微量白蛋白、CysC、肌酐等指标。随访859 d后有24例(10.6%)病人死亡。发现这些死亡病人有着更高的微量白蛋白、CysC、血肌酐值以及更低的肾小球滤过率值。经过统计学分析得出结论：在矫正相关因素后，CysC是NSTEMI病人全因死亡率的预测因子。

3 小 结

通过近年来国内外学者的研究，从临床试验角度探讨CysC与冠心病之间存在着的密切联系。由于CysC产生水平的恒定，其作为冠心病的预测指标，对冠心病的诊断、病情评估等有一定的临床价值，为冠心病的治疗提供新思路。但目前CysC与冠心病相关性仍存在争议，其在冠心病各临床分型间的差异及参与冠心病的具体机制尚不确定，还有待于进一步研究。