长病程多部位受累的副肿瘤神经综合征1 例报道

韩 萍，邢志军，于春蕾，郭瑞友

副肿瘤神经综合征( paraneoplastic neurological syndrome，PNS) 是恶性肿瘤通过远隔效应引起的一组神经系统症候群，临床表现复杂，症状出现时间与肿瘤并不一致，有些首发症状可以出现在发现肿瘤之前相当长时间，导致临床诊断困难，容易误诊。本研究报道在确诊肿瘤6 年前即出现症状，并逐渐累积多个部位包括舞蹈症状的PNS 1 例，以提高对该病的认识。

1 资 料

病人，男，51 岁，因 “左侧面部麻木、饮水呛咳 6年，加重伴四肢麻木、疼痛、行走不稳1 年”于2016 年4 月12 日入院。病人于2010 年无明显诱因出现左侧面部麻木感，感觉减退，后逐渐出现左侧面部僵硬、饮水、进食呛咳，因症状未加重未行诊治。2015 年1 月出现双侧大腿根部疼痛、抽筋、放电感，偶有行走不稳，上肢活动不灵活、多动，诊断为周围神经病，给予激素、维生素、扩血管药物等治疗。2015 年6 月胸部CT 发现纵膈淋巴结肿大，行PET-CT 及活检确诊为小细胞肺癌，给予化疗、放疗，病情未见好转。2015 年10 月至青岛某医院行肺癌放疗，放疗期间出现双下肢无力、行走困难，易疲劳，伴双上肢持物不稳，定位欠佳，伴四肢麻木、感觉异常、肢体异常放电，行走不稳，坐立难安症状，诊断为副肿瘤综合征，给予免疫球蛋白、营养神经等相关治疗。2015 年12 月到某医院就诊，仍按照“副肿瘤综合征”给予免疫球蛋白冲击治疗，病情稍有好转。发病以来无发热，饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体重无明显减轻。既往乙型肝炎病史8 年，高血压病病史1 年，糖尿病病史1 年。吸烟20 余年，平均3 包/日，已经戒烟1 年，无特殊个人及家族史。

入院查体: 体温 36.0 ℃，脉搏 63 次/min，呼吸 20次 /min，血压120 /63 mmHg( 1 mmHg = 0.133 kPa) 。神经系统查体: 意识清楚，言语尚流利，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反应灵敏，双眼球各方向活动自如，无眼震。左侧面部针刺痛觉减退。双侧额纹对称，左鼻唇沟稍浅，伸舌居中。上肢肌力近端4 级，远端5级，下肢肌力5 级，四肢远端有轻度肌萎缩，以双手大小鱼际肌萎缩为明显，四肢肌张力降低。四肢针刺痛觉减退，四肢及躯干振动觉、位置觉消失，四肢腱反射( －) ，双侧腹壁反射( －) ，双侧巴氏征( －) 。双上肢有不自主舞蹈样动作并异常指位，双侧指鼻试验重度不稳准，双侧跟膝胫试验重度不稳准。Romberg 征: 站立不稳，睁闭眼一样。联合屈曲试验( +) ，脑膜刺激征( －) 。内科查体: 发育正常，营养中等，全身皮肤黏膜无黄染，无蜘蛛痣及皮疹，全身浅表淋巴结无肿大，其他检查无特殊发现。

腰椎穿刺情况: 脑脊液清亮，颅压190 mmH2O( 1 mmH2O= 0.009 8 kPa) ，脑脊液蛋白质 566.59 mg /L，细胞数 2×106/L，糖 5.03 mmol/L，氯化物 106.4 mmol/L。肌电图中感觉神经传导速度( SCV) : 双腓肠神经、左正中神经、左尺神经均未引出; 运动神经传导速度( MCV) :双腓肠神经、左尺神经、右胫神经传导速度均减慢; 双侧胫神经波幅降低。肌电图: 左肱二头肌MMP 电压升高、募集减少; 左第一骨间肌可见自发电位，MMP 电压升高，募集减少; F 波: 左尺神经潜伏期延长。结论:病人上下肢感觉、运动纤维均受累，以运动轴索为著，符合多发性周围神经病的电生理表现。胸部CT: 纵隔肿大淋巴结，冠状动脉钙化。颅脑MRI+MRA 考虑双侧额顶叶多发小缺血灶; 左侧颈内动脉C4 局部狭窄。正电子发射计算机断层显像( PET-CT) : 纵隔多发高代谢结节，考虑恶性。支气管镜淋巴结活检: 纵膈淋巴结穿刺显示弥散性、核深染、中等大小细胞，免疫组化: 甲状腺转录因子 1( TTF-1) ( +) ，CD56( +) ，突触素( Syn) ( +) ，细胞角蛋白 19( CK19) ( +) ，嗜铬素 A( CgA) ( －) ，末端脱氧核苷酸转移酶( TdT) ( －) ，CD5( －) ，CD20( －) ，CD79a( －) ，CD3( －) ，髓过氧化物酶( MPO) ( －) ，bcl-2( －) 。病理检查意见: “纵隔穿刺活检”小细胞恶性肿瘤，结合形态及免疫表型支持肺小细胞癌淋巴结转移，考虑肺源性。乙肝表面抗原定量6 468.000 col，乙肝DNA2.49E3 U/mL，其他传染病化验指标正常。肿瘤标志物铁蛋白 456.10 μg /L，CK19 片段 3.96 ng/mL; 神经元特异性烯醇化酶21.86 ng/mL。风湿全套: 抗 SSA抗体弱阳性，其他正常。抗中性粒细胞胞浆抗体( ANCA) 检测未见异常。

最终诊断: 副肿瘤综合征( 副肿瘤性小脑变性、副肿瘤性感觉运动神经病、副肿瘤性舞蹈症) ; 小细胞肺癌( 放疗、化疗后) ; 高血压病( 3 级，极高危) ; 2 型糖尿病; 慢性乙型病毒性肝炎。入院后给予营养神经、改善循环，激素冲击治疗及激素副作用预防治疗: 甲泼尼龙琥珀酸钠粉针1 000 mg 静脉输注5 d，其他对症治疗，病情稳定后出院。病人因肢体有舞蹈样动作，加用氟哌啶醇 1 mg，每日3 次口服，病人舞蹈样动作缓解。出院后给予营养神经、B 族维生素及中医中药等干预，追踪观察1 年，病情无明显变化。

2 讨 论

副肿瘤神经综合征发生于大约1%的肿瘤病人，是肿瘤通过远隔效应而非通过直接侵犯或肿瘤转移引起的神经系统损伤，可以累及神经系统任何部位，包括大脑、边缘系统、脑干、小脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头和肌肉，可孤立出现症状或呈不同部位的叠加表现。经典的PNS 表现有边缘叶脑炎、脑脊髓炎、亚急性小脑变性、亚急性感觉神经病、Lambert-Eaton 肌无力综合征、斜视性眼阵挛-肌阵挛、皮肌炎、慢性胃肠道假性梗阻等，非经典的PNS 有脑干脑炎、视神经炎、视网膜病、坏死性脊髓病、运动神经元病、吉兰-巴雷综合征、臂丛神经炎、血管炎性神经病、神经病和副蛋白血症、僵人综合征、周围神经病、重症肌无力、神经肌强直、急性坏死性肌病等［1］。约25%的病人可以出现多部位受累的临床表现［2］。

目前大多数学者认为，PNS 发生机制为抗体介导的免疫学说，肿瘤表达的抗原与神经细胞表达的抗原具有类似性，可以通过体内免疫反应引起神经系统受损，血液特别是脑脊液中多种相关抗体的发现，有力支持神经免疫机制［3］。但有研究发现16% ～25%表达抗Hu 抗体的小细胞肺癌病人并没有神经系统损坏，并且相应的治疗并不影响这些抗体的滴度，说明自身抗体并不是PNS 发生的唯一机制［4］。因此，也有学者认为，PNS 的发生可能与肿瘤产生的毒性物质直接损害神经系统、机体免疫力下降并发病毒感染等因素有关［5］。PNS 病人总的肿瘤神经抗体阳性率为 50% ～80%，其中60%的抗体阳性病人伴发肺癌［6］。无论肿瘤神经抗体是阳性或阴性病人，其临床表现非常相似，但是其综合征的分布并不相同。副肿瘤性脑脊髓炎在抗体阳性的PNS 病人中更为常见，并且大多伴有小细胞肺癌，而抗体阴性的PNS 病人更加多样的临床表现，更不容易被临床诊断［6］。

本例病人6 年前即出现左侧面部麻木感，感觉减退，后逐渐出现左侧面部僵硬、饮水、进食呛咳，说明三叉神经、面神经和舌咽迷走神经首先受损。1 年前病人出现双侧大腿根部疼痛，伴双下肢痉挛，肢体异常放电感，双下肢无力，行走困难，易疲劳，伴双上肢持物不稳，结合肌电图检查结果，提示病变累及周围感觉和运动神经。查体发现病人伴有共济失调、上肢活动时定位不稳，说明小脑受到累及。病人双上肢有舞蹈样动作和异位手，口服氟哌啶醇缓解，说明病人锥体外系受到损伤。以舞蹈症为主要表现的锥体外系受损是PNS病人比较罕见的临床表现，多见于抗神经突触和神经元表面抗体阳性的PNS 病人，特别是抗NMDA 受体脑炎［7］。病人可以单纯表现为舞蹈症［8］，也可以是副肿瘤性脑炎病人的最初症状，例如 70% 的抗 CV2 /CRMP5 抗体阳性病人首发症状表现为非对称性或单侧舞蹈［9］。以舞蹈症为表现的PNS 发病年龄在40 岁以上，大多数病人为双侧舞蹈、手足徐动，少数病人单侧表现，可发生于肿瘤之前、之后或同时发生，临床以小细胞肺癌较多，国内外有关PNS 引起舞蹈症的报道相对较少，应引起重视［10］。

PNS 临床表现可出现于肿瘤被发现之前、之后或同时发生，80%的病人出现在肿瘤被发现之前的数月至数年，报道最长的达5 年，大多数在肿瘤确诊前4 ～6个月出现［11］。而本例病人在肿瘤确诊之前6 年就出现多组颅神经受损的临床症状，实属罕见，可能原因为初发时病人病情相对较轻，病情进展缓慢，因而没有引起病人及家属的足够重视。PNS 临床表现复杂，缺乏特异性，容易误诊为其他神经系统疾病，在肿瘤被发现之前诊断较为困难。提醒临床医师遇到临床症状不符合神经疾病发生、发展规律及症状、体征不能用单一疾病单元解释时，要考虑到PNS 的可能，应积极寻找体内可能存在的潜在的恶性肿瘤。